一場(chǎng)新冠肺炎疫情席卷全球，嚴重干擾了人類(lèi)的生產(chǎn)生活，不管如何限制社交、封鎖城市，病毒總是能夠逃過(guò)人類(lèi)的嚴防死守，在人群中繼續傳播。因此，新冠**的大規模接種，成了大家對抗疫情的最后希望。目前，多國已經(jīng)開(kāi)啟大規模**接種，中國國藥、英國阿斯利康、美國輝瑞等幾家公司的**成了目前全球新冠**接種的主流選擇。

       2020年11月9日，輝瑞公司曾表示研制的新冠**具有90%的有效性，這讓很多國家選擇了它。目前在歐盟、新加坡、韓國等地已經(jīng)開(kāi)打。然而就在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻，英國醫學(xué)雜志BMJ編輯Peter Doshi在BMJ "Opinion專(zhuān)欄"發(fā)文，對輝瑞和Moderna**的有效性提出質(zhì)疑，認為這些**的保護率可能被高估，并且指出輝瑞**的真實(shí)有效性可能只有29%。

       文章一出，立刻引起軒然大波，今天我們從文章所提的幾個(gè)問(wèn)題來(lái)看一下質(zhì)疑是否真的合理。

       對輝瑞統計方法的質(zhì)疑

       在輝瑞的53頁(yè)數據報告中，8人在**接種組感染SARS-CoV-2，162人在安慰劑組感染SARS-CoV-2，這170人均是PCR核酸檢測確認感染的。這是計算有效率的基礎數據。

       文章提出的第一個(gè)關(guān)注點(diǎn)，主要集中在"疑似患者"，即出現了新冠癥狀但PCR結果陰性的受試者，共3410例，其中**組有1594例，安慰劑組有1816例。輝瑞在報告和論文中排除了這3410例疑似患者，按照170例PCR陽(yáng)性的新冠確診病例計算（**組8例，安慰劑組162例）。

       這也成了Peter Doshi質(zhì)疑的焦點(diǎn)，他認為疑似病例數比確診病例數多出20倍，是一個(gè)不可忽略的數量，不能因為PCR檢測結果陰性就忽視這些病例。對此Peter Doshi提出了兩種假設：

       一、無(wú)論PCR檢測與否，凡是有癥狀的都應計算為病人，那么**的保護率只有19%，即((162+1816)-(8+1594) / (162+1816) = (1978-1602)/1978 = 376/1978 = 19.01%。當然，不是所有的疑似病例都是新冠感染，**的保護率應該高于19%。

       二、再進(jìn)一步細分，去掉**接種后7天內發(fā)生的病例（**組409人，安慰劑組287人，這部分人由于**尚未發(fā)揮作用以及接種**副反應可以引起類(lèi)似的副反應導致），其**保護率才為29%。

       Doshi的邏輯合理嗎？

       Doshi的邏輯很簡(jiǎn)單，他認為雖然3410人PCR陰性，但因為有不適癥狀，因此應該把這些人也算SARS-CoV-2感染者。但這個(gè)邏輯其實(shí)非?；闹?。PCR檢測病毒核酸是一種極高靈敏度的方法。截止到目前疫情已經(jīng)出現一年，PCR核酸（NC）檢測的靈敏度高達98.6%。所以我們經(jīng)常能見(jiàn)到無(wú)癥狀感染，但PCR陽(yáng)性；卻很難見(jiàn)到有癥狀但是PCR始終陰性的患者。

       Doshi的論證基于PCR假陰性率（170+3410）/3410=95.2%，這顯然是不成立的。另外，如果**保護力只有19-29%（遠低于**需要達到的50%），FDA成員組的專(zhuān)家也不可能推薦該**通過(guò)。

       輝瑞**功效分析中排除的371例患者

       Doshi第二個(gè)關(guān)注點(diǎn)是，美國FDA對輝瑞**評審表中一個(gè)細節令人無(wú)法解釋?zhuān)从?71例志愿者因"第2針注射后第7天或7天內與臨床研究方案出現重大偏差"被排除在了保護效力的計算之外，其中**組 311 例，安慰劑組 60 例。

       Doshi認為，輝瑞沒(méi)有對"重要的方案偏差"給出詳細說(shuō)明，而排除的 371 例在**組和安慰劑組之間的分布十分不均，**組甚至要高出 5 倍。

       Doshi質(zhì)問(wèn)：在輝瑞的研究中，這些"與臨床研究方案偏差"具體指的是什么？為什么在**組中有比安慰劑組中5倍以上的參與者被排除在統計分析外？

       根據 FDA 的以往文件，方案偏差（protocol deviations）指的是，對于研究設計或試驗流程的任何變化、分散或偏離。而重要的方案偏差（important protocol deviation）則意味著(zhù)，這些偏差可能會(huì )顯著(zhù)影響研究數據的完整性、準確性或可靠性，也可能顯著(zhù)影響受試者的權利、安全或健康。

       舉例來(lái)說(shuō)，受試者不再符合入選標準、研究人員沒(méi)有收集到必要的數據……這些偏差都屬于"重要的方案偏差"，都可能對試驗的科學(xué)價(jià)值帶來(lái)?yè)p害。

       而在輝瑞**的試驗設計中同樣提到，在整個(gè)試驗過(guò)程中，如果受試者不再完全符合入組標準，或符合一項及以上的排除標準，就會(huì )被即刻排除。

       因此，"重要方案偏差"和**之間可能并不存在相關(guān)性，排除人數在不同組之間的分布不均也很有可能屬于隨機事件。

       盲法是否實(shí)際有效？

       Doshi的第三個(gè)關(guān)注點(diǎn)在于，止痛藥和退燒藥的使用。

       Doshi認為，很多受試者在打了**（或安慰劑）之后使用了退熱、止疼藥，輝瑞試驗里**組使用退熱、止疼藥的人數是安慰劑對照組的3-4倍。在**組和對照組使用止疼藥人數上的巨大差別，會(huì )使得盲法實(shí)際上遭到破壞。當研究者和受試者知道分組情況時(shí)，兩組病人就可能做出不同的行為和接受不同的"待遇"，從而引入偏倚。研究顯示，盲法的失敗平均可高估療效40%左右。

       理論上來(lái)說(shuō)，為了維護試驗的雙盲設計，輝瑞可以使用一條非編碼抗原的隨機 mRNA 序列，依照和**相同的制備工藝，制作成為對照組的"安慰劑"。但是，這種設想僅限于理論層面，現實(shí)中的執行還有很多問(wèn)題。

       在文章權威性方面，這篇文章發(fā)表于https://blogs.bmj.com/bmj/，這是BMJ國際讀者、作者和編輯團體的評論和意見(jiàn)的網(wǎng)站。也就是說(shuō)，它僅僅是BMJ網(wǎng)站編輯關(guān)于各項報告數據所發(fā)表的評論文章，并不是正式的期刊研究。因此，這篇文章不能代表BMJ觀(guān)點(diǎn)。

       最后，回到**本身。疫情爆發(fā)后，全世界多個(gè)國家的機構開(kāi)展了一場(chǎng)**競賽。很多機構都選用了曾經(jīng)已經(jīng)取得成功的成熟技術(shù)，如滅活**、重組蛋白**、腺病毒載體**等。其中滅活**最大的缺點(diǎn)就是產(chǎn)能不足且免疫時(shí)間短，也無(wú)法對抗病毒的變異，這決定了滅活**大概率不是最終解決方案。

       mRNA**是一種比較新的技術(shù)，人類(lèi)雖然已經(jīng)研究了幾十年，但在輝瑞和biotech合作研發(fā)的新冠**上市之前，從來(lái)沒(méi)有一款mRNA**面世，這足以證明研制mRNA**的困難程度，遠不是早已有成熟技術(shù)的滅活**、重組蛋白**或者腺病毒載體**能比。

       很多人對基于mRNA技術(shù)的**存有質(zhì)疑，目前看來(lái)mRNA**總體比較安全，這種**的不良事件和傳統**相當。曾有報道提出，有4名志愿者在接受**注射后出現了貝爾氏麻痹癥（即"面癱"），但目前沒(méi)有明確證據支持其與**相關(guān)。

       因此，我們對mRNA**應該持有開(kāi)放和鼓勵的態(tài)度，否則十分不利于該**的接種推廣。

       參考來(lái)源：

       1. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, Perez JL, Pérez Marc G, Moreira ED, Zerbini C, Bailey R, Swanson KA, Roychoudhury S, Koury K, Li P, Kalina WV, Cooper D, Frenck RW Jr, Hammitt LL, Türeci ?, Nell H, Schaefer A, ?nal S, Tresnan DB, Mather S, Dormitzer PR, ?ahin U, Jansen KU, Gruber WC; C4591001 Clinical Trial Group. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27):2603-2615.

       2. https://blogs.bmj.com/bmj/2020/11/26/peter-doshi-pfizer-and-modernas-95-effective-vaccines-lets-be-cautious-and-first-see-the-full-data/.