前不久，羅氏的"A+T"（ 阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）方案獲FDA批準，為肝癌帶來(lái)了靶免聯(lián)合一線(xiàn)時(shí)代的到來(lái)，迅速成為了各大指南的一線(xiàn)優(yōu)先推薦方案。近日，來(lái)自信達的國產(chǎn)版"A+T"方案誕生，療效不輸進(jìn)口方案，一起來(lái)看下。
ORIENT-32是采用信迪利單抗聯(lián)合達攸同（貝伐珠單抗類(lèi)似物）對比 索拉非尼一線(xiàn)治療晚期肝癌的臨床試驗，是全球首個(gè)達到主要研究終點(diǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝癌為主要人群的一線(xiàn)治療隨機、開(kāi)放、多中心III期研究。
研究共納入571例不可手術(shù)或者轉移且未接受過(guò)系統治療的HCC（肝細胞癌）患者，按照2:1隨機分配到信迪利單抗（200mg/q3w）+達攸同(15mg/kg)組和索拉非尼(400mg/bid)組。研究主要終點(diǎn)是OS和獨立影像委員會(huì )即iRRC基于RECIST v1.1標準評估的PFS，次要終點(diǎn)包括基于RECIST v1.1標準評估的PFS、iRRC基于RECIST v1.1及HCC mRECIST標準評估的ORR。
本研究人群中近95%的患者為乙肝相關(guān)肝癌，且65%以上患者曾做過(guò)TACE，更符合中國HCC患者的特征，且70%以上的患者具有肝外轉移，40%以上的患者AFP水平≥400ng/ml。
研究結果
1.截至2020年8月15日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.0個(gè)月，信迪利單抗+達攸同組的中位OS明顯長(cháng)于索拉非尼組（NE vs.10.4個(gè)月，HR 0.57，95%CI:0.43-0.75，P<0.0001）。信迪利單抗+達攸同降低了43%的死亡風(fēng)險，1年OS 62.4% vs 48.5%，信迪利單抗+達攸同組具有顯著(zhù)的生存獲益。
2.與索拉非尼組相比，信迪利單抗+達攸同降低了43.5%的死亡或進(jìn)展風(fēng)險，信迪利單抗+達攸同組的中位PFS顯著(zhù)改善（4.5 vs 2.8個(gè)月，HR 0.57，95%CI:0.46-0.70，P<0.0001）。6個(gè)月OS率分別為43.6% vs 19.5%；9個(gè)月OS率分別為32.7% vs 11.6%。在所有相關(guān)亞組中，信迪利單抗+達攸同的OS和PFS都優(yōu)于索拉非尼。
3.兩組的IRRC-ORR分別是20.5%和4.1%（P＜0.0001），信迪利單抗+達攸同的ORR達到索拉非尼的5倍，更多的患者出現腫瘤緩解的機會(huì )。免疫聯(lián)合組同樣展現出免疫治療的特性，一旦反應，持久獲益，兩組的疾病緩解持續時(shí)間（DOR）分別是未達到 vs 9.8個(gè)月。
4.亞組分析發(fā)現不同關(guān)鍵亞組，如AFP表達水平、PS 0或1分、有無(wú)血管侵犯、遠處轉移等，免疫聯(lián)合組均具有顯著(zhù)的OS和PFS獲益。
5.常見(jiàn)不良事件（AE）多為1～2級，免疫聯(lián)合組與索拉非尼單藥組的整體治療相關(guān)不良事件（TRAE）和3～4級TRAE發(fā)生率分別為98.9% vs 97.8%和33.7% vs 35.7%。而兩個(gè)方案的AE譜不盡相同，免疫聯(lián)合組最常見(jiàn)的AE為蛋白尿、血小板減少、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高等，而索拉非尼組為手足綜合征、腹瀉、AST升高等?？傮w而言，免疫聯(lián)合組安全性可控，且耐受性良好，與索拉非尼單藥組安全性相當。
ORIENT-32的入組患者PS評分較差，HBV感染、肝外轉移以及AFP≥400ng/mL等具有預后不良因素的患者比例較高。且研究期間治療和隨訪(fǎng)受到了新冠疫情的影響，免疫聯(lián)合組有26.1%的患者受用藥延遲影響，明顯高于對照組索拉非尼組（8.6%）。但是盡管存在較多不利因素，從結果來(lái)看，信迪利單抗聯(lián)合達攸同方案較標準治療方案依舊具有顯著(zhù)的生存獲益和治療反應，且安全性和耐受性良好。
信迪利單抗聯(lián)合達攸同與進(jìn)口版"A+T"方案相比，療效如何呢？我們間接比較一下兩種免疫聯(lián)合抗血管生成一線(xiàn)治療晚期HCC的療效和安全性。
在IMbrave150研究的中國亞組中，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可降低56%的死亡風(fēng)險（mOS：NE vs 11.4個(gè)月），疾病惡化或死亡風(fēng)險降低40%（mPFS：5.7 vs 3.2個(gè)月）。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗總體上耐受性良好，**可控，安全性與已知的個(gè)別藥物安全性和潛在疾病一致。
而在ORIENT-32研究中，信迪利單抗+達攸同降低了43%的死亡風(fēng)險，降低了43.5%的疾病惡化或死亡風(fēng)險。與IMbrave150研究相比并未顯示出較大差距。
另外，與進(jìn)口藥物相比，國產(chǎn)免疫組合一旦獲批肝癌適應證，將大大減輕肝癌患者的經(jīng)濟負擔。因此，信迪利單抗聯(lián)合達攸同有望為無(wú)法切除或轉移性肝癌患者一線(xiàn)治療提供新的選擇。
參考來(lái)源：
1.Ren Z, et al. Sintilimab plus bevacizumab biosimilar vs sorafenib as firstline treatment for advanced hepatocellular carcinoma (ORIENT-32).ESMO Asia Virtual Congress 2020. LBA2.
2.Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
3.Bi F, Qin S, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 4506.
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