恒瑞的阿帕替尼，自從2015年正式上市以來(lái)，銷(xiāo)售一直不錯。作為首個(gè)上市的我國自主研發(fā)的口服抗血管生成小分子TKI，自上市以來(lái)其多方位、多領(lǐng)域的探索，實(shí)現了與靶向、免疫、化療的聯(lián)合，覆蓋多個(gè)癌種的治療。在上市6周年之際，筆者盤(pán)點(diǎn)一下阿帕替尼的豐功偉績(jì)。

       阿帕替尼聯(lián)合EP一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌

       2020ASCO公布了一項阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷和順鉑（EP）一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）中國學(xué)者研究數據。研究納入了自2017年11月到2019年4月收治的40例患者，其中27例可評估療效的患者中，6個(gè)月的ORR為63%，DCR為85%，有9例患者達到了PFS，其中1例患者PFS達到22個(gè)月，另外8例患者mPFS為5.1個(gè)月；在安全性方面，絕大多數患者的不良反應為1~2級，主要表現為高血壓、手足綜合征以及肝功能不全，總體來(lái)看該方案的安全性較好。

       如今，SCLC的治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代，在IMpower133及CASPIAN兩項重磅研究中，免疫治療聯(lián)合化療已將ES-SCLC一線(xiàn)治療的OS推向了12~13個(gè)月的新高度。本研究所體現出的有效性數據，無(wú)論是ORR還是PFS，均不劣于IMpower133的數據。因此，總的來(lái)說(shuō)EP方案聯(lián)合阿帕替尼治療ES-SCLC安全有效，未來(lái)可期。

       阿帕替尼+吉非替尼一線(xiàn)挑戰EGFR+晚期非小細胞肺癌

       這項試點(diǎn)研究是在2016年7月至2017年4月期間進(jìn)行的。納入了EGFR突變的復發(fā)性或轉移性非鱗非小細胞肺癌患者。入組患者會(huì )分別分組至兩個(gè)劑量組：（1）隊列A：阿帕替尼500mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一時(shí)間空腹服用。（2）隊列B：阿帕替尼250mg+吉非替尼250mg，每4周，每日同一時(shí)間空腹服用。持續治療直到疾病進(jìn)展或出現不可耐受的毒副反應。研究納入了13例患者，隊列A有6例，隊列B有7例。

       共有11例患者可進(jìn)行療效評估。9例患者確認為部分緩解，ORR為81.8%。疾病控制率DCR為90.9%。有一位患者出現疾病進(jìn)展，PD為8.3%。

       兩個(gè)不同劑量組的臨床有效率相似，阿帕替尼500mg治療的ORR(80.0%, 4/5]) ，阿帕替尼 250 mg的ORR(83.3%, 5/6)；但疾病控制率方面，阿帕替尼 250 mg組的疾病控制率為100%，相比之下，阿帕替尼 500mg組的疾病控制率為80%?？傮w的中位PFS為13.4個(gè)月。隊列A為 19.2個(gè)月，隊列B為 13.4個(gè)月。

       阿帕替尼治療脊索瘤

       研究共納入32例術(shù)后復發(fā)或轉移性脊索瘤患者，予阿帕替尼片500 mg口服，qd，q4w。主要終點(diǎn)為PFS和ORR（RECIST 1.1）。

       最終30例患者納入了ITT分析。在療效方面，根據Choi評估標準，患者ORR為25.9%（95% CI為8.3~43.6），PFS為18個(gè)月（95%CI為 2.53~33.5)。根據RECIST 1.1評估標準，ORR為3.7%（95% CI為0~11.3），PFS為18個(gè)月（95%CI為2.65~33.4）。在安全性方面，3級AE的發(fā)生率為37.9%，且均通過(guò)對癥治療得到了有效控制，未出現藥物相關(guān)的4級及以上AE。另外，疼痛評分顯示，大多數患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療后疼痛得到了明顯緩解。

       該研究為首個(gè)評估阿帕替尼單藥在脊索瘤中療效的研究，總體來(lái)看，阿帕替尼在晚期脊索瘤的治療中顯示出了良好的療效和可控的毒副作用，是治療晚期脊索瘤的可選方案。

       阿帕替尼治療肝癌

       2020ASCO大會(huì )報道了阿帕替尼單藥二線(xiàn)治療晚期肝癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期A(yíng)HELP研究，研究納入了393例患者，按2：1的比例隨機分配至阿帕替尼組（750mg，QD）和安慰劑組（750mg，QD）。

       結果顯示：阿帕替尼的中位總生存期為8.7個(gè)月，與安慰劑組的6.8個(gè)月相比顯著(zhù)延長(cháng)；阿帕替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月，也明顯高于對照組的1.9個(gè)月。同時(shí)，阿帕替尼組的客觀(guān)緩解率達10.7%，顯著(zhù)高于對照組的1.5%?；谠撗芯?，阿帕替尼也快速以1級1A類(lèi)證據被納入肝癌CSCO指南的二線(xiàn)推薦用藥中。

       阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療胃癌

       在一項混合型研究中，納入了25例經(jīng)治的晚期胃癌患者，采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療。結果顯示，5例患者達到PR，有效率為20%，DCR率為73%。中位OS為11.4個(gè)月。

       阿帕替尼治療鼻咽癌

       2019ASCO學(xué)會(huì )報道了阿帕替尼治療鼻咽癌的多中心II期試驗，共納入33例一線(xiàn)化療失敗后病情進(jìn)展的鼻咽癌患者，給與阿帕替尼(500 mg/d)治療。

       結果顯示33例患者中，12例患者獲得部分緩解（PR），ORR達36.3%。此外，6例(18.2%)患者出現疾病穩定（SD）且維持時(shí)間均≥5個(gè)月，疾病控制率（DCR）為54.5%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14個(gè)月（范圍1個(gè)月~22個(gè)月），患者的中位PFS為5.0個(gè)月[95%可信區間（CI）為2.3個(gè)月~7.7個(gè)月]，中位OS尚未達到，1年OS率為83.1%。

       與阿帕替尼相關(guān)的最常見(jiàn)的不良事件(1~2級)為高血壓(42.4%)、手足綜合征(54.5%)、蛋白尿(12.1%)和口腔潰瘍(24.2%)。

       通過(guò)研究數據可以證實(shí)，阿帕替尼對化療后進(jìn)展的晚期鼻咽癌患者療效良好且安全性可控。后續有必要對化療聯(lián)合靶向治療進(jìn)行進(jìn)一步的研究與探索。

       阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療經(jīng)治晚期三陰乳腺癌

       研究共入組了34例既往接受過(guò)三線(xiàn)以?xún)认到y治療的晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，并1:1隨機接受阿帕替尼持續/間斷給藥聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療。在28例療效可評估患者中，持續給藥組的ORR為47.4%，DCR為68.4%，未達到PFS；間斷給藥組則沒(méi)有確認的ORR，DCR為44.4%，PFS為2個(gè)月。

       阿帕替尼聯(lián)合S-1雙口服治療晚期食管鱗癌

       這項前瞻性研究納入一線(xiàn)或多線(xiàn)化療失敗的晚期ESCC患者，患者接受阿帕替尼（250-500mg，po，qd）聯(lián)合S-1（劑量基于體表面積）的治療，每6周進(jìn)行療效評估。

       從2017年3月到2018年5月，共入組患者15例，其中可評估患者10例。部分緩解率、疾病穩定率和疾病進(jìn)展率分別為20％（n = 2）、70％（n = 7）和10％（n = 1）。最常見(jiàn)的不良反應包括高血壓、乏力、手足皮膚反應、白細胞減少、血小板減少和出血。主要3級毒副作用為手足皮膚反應（6.67％，1/15），蛋白尿（6.67％，1/15），白細胞減少（6.67％，1/15）和出血（6.67％，1/15）。

       阿帕替尼聯(lián)合S-1為一線(xiàn)或后線(xiàn)化療失敗的晚期轉移性ESCC患者提供了一種全新的治療選擇，其初步療效顯著(zhù)且**可耐受。這兩種藥物均為口服藥，有助于改善患者的生活質(zhì)量和治療依從性。未來(lái)需要擴大樣本量開(kāi)展進(jìn)一步驗證性研究。

       阿帕替尼治療骨肉瘤

       在2016年3月~2017年6月間，共納入了37例經(jīng)標準治療（甲氨蝶呤、順鉑、多柔比星和異環(huán)磷酰胺）失敗后的復發(fā)或不可切除骨肉瘤患者（年齡≥16歲）?；颊吒鶕w表面積（BSA）每天接受750 mg或500 mg阿帕替尼治療直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受的**。

       至末次隨訪(fǎng)，ORR為43.24%（16/37）(95%CI ：27.10%~60.0%)，4個(gè)月和6個(gè)月的PFS率分別為56.76%(95%CI：39.43%~70.84%) 和36.77% (95%CI：21.48%~52.16%)。中位PFS和總生存期（OS）分別為4.50個(gè)月（95%CI：3.12~6.27）和9.87個(gè)月(95%CI： 7.97~18.93)。

       **反應導致用藥劑量降低或中斷給藥的患者為25例（67.57%），最常見(jiàn)的3-4級不良反應包括氣胸（5例，13.51%）、傷口不愈合（4例，10.81%）、腹痛（3例，8.11%）、低鉀血癥（2例，5.41%）以及膽紅素升高、蛋白尿、高甘油三酯血癥、手足皮膚反應、貧血各1例（2.70%）。試驗過(guò)程中沒(méi)有其他嚴重不良事件報告，沒(méi)有出現治療相關(guān)的死亡。

       阿帕替尼是治療進(jìn)展性骨肉瘤的敏感藥物，對于化療失敗的患者具有很高的響應率，對比其他TKI藥物具有相似的緩解持續時(shí)間。阿帕替尼的不良反應在入組患者中可耐受。

       阿帕替尼作為一種臨床表現優(yōu)異的中國原研抗血管生成靶向治療藥物，研究者在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域對阿帕替尼單藥、與化療聯(lián)合、與其他靶向治療聯(lián)合、與免疫治療聯(lián)合治療進(jìn)行了諸多探索，研究結果表現出了阿帕替尼極具前景的未來(lái)發(fā)展方向，相信隨著(zhù)后續更多III期臨床研究的開(kāi)展，阿帕替尼將為臨床帶來(lái)無(wú)限可能，在促進(jìn)腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展中貢獻中國學(xué)者的力量。

       參考來(lái)源：

       1.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html

       2.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html

       3.]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html

       4.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html

       5.http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html