氟尿嘧啶應用于臨床治療已有半個(gè)多世紀的歷史。作為氟尿嘧啶的前體口服制劑，卡培他濱使用非常便捷，是臨床廣泛應用的經(jīng)典化療藥物之一?？ㄅ嗨麨I于2001年在國內上市以來(lái)，應用范圍不斷擴大，從晚期階段治療到輔助、新輔助治療，無(wú)論是HER2陰性乳腺癌/三陰性乳腺癌、還是HER2陽(yáng)性乳腺癌，卡培他濱都能帶來(lái)獲益。近二十年來(lái)一直在乳腺癌的全程管理中擔任著(zhù)不可或缺的角色。今天我們就來(lái)盤(pán)點(diǎn)下這個(gè)經(jīng)典化療藥的偉大征程。
卡培他濱獨特的給藥方式成為節拍化療的理想選擇
節拍化療是指長(cháng)期以低劑量、高頻次、無(wú)間歇或短間歇的給藥方式，達到控制腫瘤生長(cháng)的目的，是近年來(lái)新興的維持治療模式?？ㄅ嗨麨I以其口服方便和劑量靈活的特點(diǎn)，成為了節拍化療的理想選擇。在HER2陰性晚期乳腺癌中，節拍卡培他濱治療取得了重要進(jìn)展：VICTOR-2研究入組了HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，根據患者既往是否接受過(guò)挽救性化療分為一線(xiàn)治療組和二線(xiàn)治療組。所有患者接受口服長(cháng)春瑞濱軟膠囊40mg/d，每周第1，3，5天服藥，卡培他濱500mg，每天3次，連續服藥；用藥直至疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為24周的臨床獲益率（CBR）。研究共入組86例患者，其中65%的患者為HR+患者，35%為三陰性乳腺癌。在HR+患者中，接受聯(lián)合節拍化療方案的臨床獲益率為55.8%，其中一線(xiàn)治療患者和二線(xiàn)治療患者臨床獲益率分別為50%和60%。
卡培他濱聯(lián)合靶向治療方案用于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌取得卓越成效
在與其他靶向藥物聯(lián)合方面，吡咯替尼Ⅱ期臨床研究顯示，對于既往接受過(guò)或未接受過(guò)曲妥珠單抗治療，且化療不超過(guò)2線(xiàn)的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼方案優(yōu)于卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼方案（中位PFS分別為18.1個(gè)月和7.0個(gè)月）；對于既往經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，PHENIX研究表明，相比吡咯替尼單藥，卡培他濱聯(lián)合吡咯替尼方案具有更好療效（中位PFS分別為11.1個(gè)月和4.1個(gè)月）。
基于上述兩項研究結果，《2020 CSCO乳腺癌臨床診療指南》提出，對未使用過(guò)曲妥珠單抗或符合再使用人群，增加吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案；對于曲妥珠單抗治療失敗人群，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱調整為 I級推薦。
CREATE-X研究奠定卡培他濱TNBC術(shù)后輔助治療標準地位
2017年，新英格蘭醫學(xué)雜志發(fā)表了一項來(lái)自日本和韓國的JBCRG04（CREATE-X）研究，旨在探索卡培他濱輔助治療用于術(shù)前新輔助化療未達pCR（病理完全緩解）患者的療效與安全性。這是一項多中心的III期臨床研究，入選910例經(jīng)過(guò)新輔助化療后未達到病理學(xué)完全緩解的HER2-乳腺癌患者，分別接受標準治療作為對照組或在標準治療基礎上加用卡培他濱（2500mg/m2/d,第1-14天給藥，每3周1個(gè)周期，共給予8個(gè)周期治療）。重要終點(diǎn)是DFS，次要終點(diǎn)是OS和安全性。
研究結果顯示，加用卡培他濱治療組與對照組5年DFS率分別是74.1%和67.7% （HR=0.7，單邊P=0.005），有顯著(zhù)統計學(xué)差異。兩組5年OS率也有顯著(zhù)差異：89.2% vs 83.9% （HR=0.6，P＜0.01），加用卡培他濱的獲益情況在所有亞組中均有體現，特別對于三陰性乳腺癌患者。
這項研究因為與臨床實(shí)踐密切相關(guān)，能夠很快的助力臨床決策，實(shí)用價(jià)值非常高。因此被評價(jià)為新輔助化療后未達到pCR患者的重大發(fā)現，一舉打破了CREATE-X研究之前不認可更多的化療會(huì )帶來(lái)生存獲益的觀(guān)點(diǎn)。
CBCSG 010研究開(kāi)啟TNBC輔助治療新篇章
CBCSG-010研究于中國35個(gè)中心進(jìn)行，納入標準為18-70歲初診、術(shù)后單邊浸潤性乳腺癌，既往未接受過(guò)新輔助治療且經(jīng)組織學(xué)和免疫組織學(xué)確診為三陰性的早期（M0）乳腺癌患者。
2012年6月-2013年12月間，共納入636例患者，其中585例三陰性乳腺癌患者符合入組標準；將患者隨機分為兩組，對照組（n=288）接受3個(gè)周期多西他賽序貫3個(gè)周期氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（T-CEF）方案，卡培他濱組（n=297）接受3個(gè)周期卡培他濱+多西他賽序貫3個(gè)周期卡培他濱+表柔比星+環(huán)磷酰胺（TX-CEX）方案。主要終點(diǎn)是5年DFS率；次要研究終點(diǎn)包括無(wú)復發(fā)生存（RFS）率、無(wú)遠處轉移生存（DDFS）率、總生存（OS）率和安全性。
中位隨訪(fǎng)時(shí)間為67個(gè)月，卡培他濱組5年DFS率（86.3％ vs. 80.4％；HR=0.66；95% CI：0.44~0.99；P=0.044）、5年RFS率（89.5％ vs. 83.1％；HR=0.59；95% CI：0.38~0.93；P=0.02）和5年DDFS率（89.8％ vs. 84.2％；HR=0.63；95% CI：0.40~1.0；P=0.048）均顯著(zhù)高于對照組，兩組5年OS率相似（93.3% vs. 90.7%；HR=0.67；95% CI：0.37~1.22；P=0.186）。未發(fā)現在任何亞組中存在交互作用，但是存在極高風(fēng)險因素的患者（如N+、T3），可能從加入卡培他濱的治療中獲益更大。
CBCSG-010是全球第一項針對TNBC進(jìn)行的將卡培他濱加入標準的多西他賽/蒽環(huán)類(lèi)藥物輔助化療的臨床研究，TX-CEX方案可顯著(zhù)改善三陰性乳腺癌的生存結局，有望改變臨床治療格局。
2020年，CBCSG-010研究正式發(fā)表在Journal of Clinical Oncology（JCO，IF=28）上，這是中國乳腺癌輔助治療研究領(lǐng)域首個(gè)登頂JCO的臨床研究。研究證實(shí)了TX-CEX方案可顯著(zhù)改善TNBC的生存結果，這對于TNBC臨床療效的提高具有重要意義。
經(jīng)過(guò)近二十年的發(fā)展，卡培他濱在國內已經(jīng)成為乳腺癌全程管理不可或缺的一部分。不管是在早期還是晚期乳腺癌治療中，無(wú)論是HER2陰性還是HER2陽(yáng)性乳腺癌，卡培他濱都能帶來(lái)獲益，目前卡培他濱仍然在不斷開(kāi)拓乳腺癌治療疆域，我們拭目以待。
參考來(lái)源：
1.M E Cazzaniga, L Cortesi , A Ferzi, et al. Metronomic Chemotherapy With Oral Vinorelbine (mVNR) and Capecitabine (mCAPE) in Advanced HER2-negative Breast Cancer Patients: Is It a Way to Optimize Disease Control? Final Results of the VICTOR-2 Study[J].Breast Cancer Res Treat.2016 ;160(3):501-509.
2. 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )指南工作委員會(huì ). 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）乳腺癌診療指南[M]北京: 人民衛生出版社, 2020.
3．Fei Ma, Quchang Ouyang, Wei Li, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study[J].J Clin Oncol .2019 ;37(29):2610-2619.
4． Zefei Jiang, et al. Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study. ASCO 2019 abstract 1001.
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