HER2的發(fā)現和藥物研發(fā)是人類(lèi)腫瘤治療史上的重要里程碑事件，造福了千千萬(wàn)萬(wàn)乳癌患者，直到目前，赫賽汀仍然是全球銷(xiāo)量第一的單抗藥物，足見(jiàn)HER2治療的臨床重要性。也帶動(dòng)了一大批HER2藥物的研發(fā)和上市，今年，在HER2方面，又涌現出了強勢新藥，在難治乳腺癌人群中獲得不錯的成績(jì)，我們一起來(lái)看下。
DS8201，一種HER2抗體+伊立替康類(lèi)化療藥物的偶聯(lián)藥物，屬于A(yíng)DC型藥物類(lèi)型（抗體偶聯(lián)藥物）。它有兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點(diǎn)的抗體，可以精準的識別并且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞；第二部分是劇毒的化療藥伊立替康。這種設計會(huì )使抗體帶著(zhù)化療藥去找腫瘤細胞，然后精準的給腫瘤細胞下毒，毒死它們。
HER2靶藥耐藥后，DS-8201可強勢逆轉
在1期臨床試驗中，包括至少使用一劑DS-8201的115名乳腺癌患者，其中111例可評估。這些患者此前平均接受過(guò)7種療法，包括曲妥珠、帕妥珠和T-DM1單抗治療，并發(fā)生轉移（MBC），推薦擴展劑量為5.4或6.4mg/kg。這些患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達59.5%，疾病控制率（DCR）為93.7%，中位緩解時(shí)間（DoR）為20.7個(gè)月，中位數無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達22.1個(gè)月，并且尚未達到中位總生存期（OS）。
最常見(jiàn)的不良事件(AEs) (≥30％，任何等級）包括惡心，食欲下降，嘔吐，脫發(fā)，疲勞，貧血，腹瀉和便秘。50％的患者發(fā)生AE≥3，而19％的患者出現嚴重AE，包括兩個(gè)先前報告的5級治療相關(guān)性肺炎病例。
DS-8201對HER2低表達也有效
特別值得一提的是，在HER2表達水平低的乳腺癌患者中，DS-8201也表現出了可喜的療效。共有54例過(guò)度治療（之前已接受的抗癌方案的中位數為7.5種）的HER2低表達乳腺癌患者接受了至少1次DS-8201（劑量為5.4或6.4mg/kg）治療。 對43例HER2低表達轉移性乳腺癌（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）可評估患者的分析顯示，以推薦的擴展劑量5.4或6.4mg/kg DS-8201治療的總緩解率為44.2%（n=19/43）、疾病控制率為79.1%（n=34/43）。初步估計的中位緩解持續時(shí)間為9.4個(gè)月（范圍：1.5+，23.6+）、中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.6個(gè)月（95%CI:4.9,13.7）。
該研究中，共有45例HER2低表達、激素受體陽(yáng)性（HR+）乳腺癌患者接受了至少1次DS-8201（劑量為5.4或6.4mg/kg）治療。對38例HER2低表達且HR+的可評估患者開(kāi)展的進(jìn)一步亞組分析顯示，以推薦的擴展劑量5.4或6.4mg/kg DS-8201治療的總緩解率為47.4%（n=18/38）、疾病控制率為81.6%（n=31/38）。初步估計的中位緩解持續時(shí)間為11.0個(gè)月（范圍：1.5+，23.6+）、中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月（95%CI:4.4,13.7）。
DESTINY-Breast01數據公布，亮劍《新英格蘭醫學(xué)雜志》
DS-8201的全球關(guān)鍵性II期單臂臨床試驗(DESTINY-Breast01)的研究結果在剛剛舉辦的2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )上對外發(fā)布,并同時(shí)在線(xiàn)發(fā)布于《新英格蘭醫學(xué)雜志》。
DESTINY-Breast01是一項關(guān)鍵II期，單臂，開(kāi)放標簽，全球，多中心，由兩部分組成的臨床試驗，旨在評估DS-8201用于先前接受過(guò)曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物治療的HER2陽(yáng)性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。試驗的主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率，次要目標包括緩解持續時(shí)間，疾病控制率，臨床受益率，無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期。DESTINY-Breast01的患者入組于2018年9月完成，全球100多個(gè)中心的184名患者參加了研究。
患者的疾病控制率（DCR）為97.3%，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為14.8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為16.4個(gè)月。試驗尚未達到患者中位總生存期（OS），患者一年生存率估計為86%。相關(guān)結果在各類(lèi)患者亞組中保持一致。
丹娜法伯癌癥研究所Susan F. Smith女性癌癥研究中心乳腺癌研究中心副主任，DESTINY-Breast01試驗首席研究員Ian E. Krop表示："這些結果特別引人注目。DS-8201能夠在很大程度上幫助患者實(shí)現持久的腫瘤減滅, 而其中大多數患者已幾乎用盡了HER2轉移性乳腺癌的所有標準療法。我們對這些結果感到興奮,它有望為晚期乳腺癌患者帶來(lái)幫助。"
DS-8201是一種"智能"化療藥物，它含有人源化的HER2抗體，抗體通過(guò)一個(gè)四肽接頭與一種新型的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑(DXd)有效載荷連接。與傳統化療相比，這種藥物可以靶向到特定的細胞內再釋放，從而殺傷細胞，并減少對全身其他組織的細胞**作用。
DS-8201的研究結果令人鼓舞，證明了其治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的潛力。除了突破性療法認定之外，FDA已經(jīng)為DS-8201用于既往抗HER2靶向治療后疾病進(jìn)展的、HER2陽(yáng)性、不可切除和(或)轉移性乳腺癌的治療開(kāi)啟了快速通道。DS-8201在晚期乳腺癌患者中應用價(jià)值將會(huì )更加清晰，或將重新定義并規劃乳腺癌的治療格局，為中國乳腺癌患者提供更多治療選擇。
參考來(lái)源：
1.http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_219841.html;
2. Daiichi Sankyo Presents Updated Phase 1 Results of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Patients with HER2 Low Expressing Metastatic Breast Cancer.
3. S. Modi, C. Saura,er al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.NEJM, 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1914510.
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