10月23日，葛蘭素史克（GSK）公司宣布，其PARP抑制劑尼拉帕利（niraparib，商品名Zejula）擴展新適應癥獲美國FDA正式批準，用于治療接受過(guò)3種以上化療的晚期卵巢癌患者。這些患者的腫瘤為同源重組缺陷（HRD）陽(yáng)性。HRD定義為攜帶BRCA基因突變，或者在對鉑基化療產(chǎn)生響應之后疾病繼續進(jìn)展超過(guò)6個(gè)月的患者中出現基因組不穩定性。
PARP抑制劑是利用"合成致死"原理開(kāi)發(fā)的抗癌藥物。通過(guò)抑制PARP介導的DNA損傷修復機制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導致過(guò)度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細胞死亡。
最初，PARP抑制劑被認為只在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用。但是臨床試驗表明，PARP抑制劑在具有同源重組缺陷（HRD）的腫瘤中也可以產(chǎn)生療效。
HRD，叫同源重組修復基因缺陷，它包含了一大類(lèi)與DNA同源修復相關(guān)的基因。而B(niǎo)RCA是其中的主要類(lèi)型。但除了BRCA之外，還有很多對修復過(guò)程起到支撐作用的基因，比如ATM、BARD1、BRIP1、 CHEK1、CHEK2、 FAM175A、MRE11A、 NBN、PALB2、 RAD51C和 RAD51D等。
尼拉帕利是一種高效、選擇性的每日一次口服小分子聚ADP-核糖（PARP） 1/2抑制劑。該藥于2017年3月在美國獲批，同年11月在歐洲獲批，用于對含鉑化療完全或部分緩解的復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療?；谠诿绹蜌W洲的獲批，該藥已于2018年10月和2019年6月相繼在中國香港和中國澳門(mén)獲批上市。
此新適應癥的獲批，是基于QUADRA研究的結果。
該研究共納入463名接受尼拉帕利治療的患者，既往治療線(xiàn)中位數是4線(xiàn)，27%的患者為6線(xiàn)及之后的治療，68%患者為鉑耐藥或鉑難治患者，19%患者有BRCA基因突變，48%患者為HRD陽(yáng)性。入組患者接受口服尼拉帕利300mg/天治療，連續用藥直至疾病進(jìn)展。其主要終點(diǎn)是在鉑敏感、HRD陽(yáng)性（包括BRCA突變和未攜帶BRCA突變）患者中，評估達到研究者評估的總體緩解的患者比例。同時(shí)，還在所有具有基線(xiàn)可測量腫瘤的患者中進(jìn)行了療效分析。具體結果如下：
tBRCA+鉑敏感疾病，ORR為39％（95％CI，17，64）；
tBRCA+鉑耐藥性疾病，ORR為29％（95％CI，11，52）；
tBRCA+鉑難治性疾病，ORR為19％（95％CI，4，46）。
在QUADRA研究中，≥10％的患者中報告的最常見(jiàn)的≥3級不良反應包括血小板減少癥（28％），貧血（27％），中性粒細胞減少癥（13％）和惡心（10％）。
基于QUADRA研究結果，今年6月美國FDA接受了尼拉帕利的補充新藥申請，并授予了優(yōu)先審評資格，并最終于近日批準了這一擴展適應癥。
在PARP抑制劑最適合的漿液性卵巢癌患者中，就有近50%的患者會(huì )出現包含BRCA1/2在內的HR基因的突變缺失，這些患者對于PARP抑制劑治療都會(huì )更受益。而其中BRCA1/2僅占到了22%。因此此次適應癥獲批，一個(gè)最大的貢獻，就是為PARP抑制劑的挽救治療，從BRCA1/2突變擴展到了HRD基因缺陷。自此以后，對于臨床治療棘手、缺乏有效治療措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利單藥治療提供了新的治療選擇。
參考文獻：
1.Moore et al., (2019). Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30029-4；
2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-hrd-positive-advanced-ovarian-cancer.
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