一直以來(lái)，晚期肝膽腫瘤（肝細胞癌/膽道癌）都沒(méi)有一款真正意義上的"靶向治療"藥物。靶點(diǎn)的缺失，讓晚期肝細胞癌和膽道癌患者更多依賴(lài)抗血管生成藥物來(lái)進(jìn)行治療，如多靶點(diǎn)抑制劑索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等。這些藥物不需要進(jìn)行任何檢測就可以使用。但真正意義上的靶向治療需要找到與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因突變或蛋白突變，有針對性地抑制，以達到抗腫瘤的作用。
近些年研究發(fā)現晚期肝膽腫瘤中高表達FGFR這個(gè)基因，對肝細胞癌而言，FGF19-FGFR4通路與肝癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。在膽道癌中，導致FGF-FGFR信號通路異常激活的原因更多是FGFR融合突變。
肝膽腫瘤中的FGF/FGFR通路
FGFR即成纖維細胞生長(cháng)因子(Fibroblast Growth Factor Receptor)，是在許多生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復等。近年來(lái)，不少研究表明FGFR對某些癌癥的發(fā)生發(fā)展的至關(guān)重要。在人體內，FGF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細胞以生長(cháng)信號"自給自足"的方式維持生長(cháng)，促進(jìn)細胞增殖、上皮間質(zhì)轉化和血管生成，并推動(dòng)腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受。這些研究結果使得FGFRs成為越來(lái)越具有吸引力的癌癥治療新靶點(diǎn)。
在肝細胞癌中，FGF19-FGFR4信號通路異常是引發(fā)癌癥的一個(gè)重要因素。FGF19通過(guò)與受體FGFR4結合，能夠調節膽酸合成和肝細胞增殖。在小鼠模型上的實(shí)驗結果表明，FGF19過(guò)表達會(huì )導致肝癌的產(chǎn)生。因此，FGF19-FGFR4信號通路被認為是一個(gè)治療肝細胞癌的潛在靶點(diǎn)。值得一提的是，臨床上約有15%~30%的肝細胞癌患者表現為FGF19表達量增加。
在膽道癌中，導致FGF/FGFR信號通路異常激活的原因更多是FGFR融合突變。據報道，膽道癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合突變。這些患者很有可能對FGFR抑制治療敏感。
FGFR靶向藥物
BGJ398
又名Infigratinib，諾華研發(fā)。是一類(lèi)廣譜的FGFR抑制劑，對FGFR1抑制活力最強，IC50值小于10nmol/L；對VEGFR也表現出抑制活性，但活力比對FGFR1-3低約70-100倍。根據已經(jīng)公布的數據，在61位FGFR信號通路激活的膽管癌患者中，所有腫瘤客觀(guān)緩解，腫瘤縮小超過(guò)30%的病人均為攜帶FGFR2融合突變的患者?？偟挠行蕿?4.8%，如果單獨計算FGFR2融合突變的病友，有效率為18.8%；總的控制率為75.4%，如果單獨計算FGFR2融合突變的病友，控制率為83.3%。中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為5.8個(gè)月。
Derazantinib
Derazantinib是Roivant Sciences公司研發(fā)的FGFR抑制劑，目前正在美國和歐洲進(jìn)行一項治療肝內膽管癌II期臨床試驗。根據已經(jīng)公布的數據，在針對含有FGFR2基因融合的肝內膽管癌患者的臨床1/2期研究中，用derazantinib治療的客觀(guān)緩解率為21％，比標準化療高近3倍。Derazantinib是一種實(shí)驗性、口服給藥的FGFR激酶家族小分子抑制劑，對FGFR1、2、3具有很強的活性。因此，該藥被稱(chēng)為泛FGFR（panFGFR）激酶抑制劑。FGFR激酶是細胞增殖、分化和遷移的關(guān)鍵驅動(dòng)因子。FGFR的變化，如基因融合、過(guò)度表達或突變，已被確定為各種癌癥的潛在重要治療靶點(diǎn)，包括肝內膽管癌、尿路上皮癌（膀胱）、乳腺癌、胃癌和肺癌。
TAS-120
TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑。在1期試驗中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達到79%?；诖?，FDA授予TAS-120孤兒藥稱(chēng)號。目前該藥正進(jìn)行膽管癌及子宮內膜癌的劑量擴增試驗。
BLU-554
BLU-554，作用靶點(diǎn)是FGFR4（與FGF19配對），是一種FGFR4的強效、選擇性小分子抑制劑。
I期數據初步結果顯示，數據截止時(shí)共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者評定的療效）接受了療效評估的患者。在38例FGF19免疫組化陽(yáng)性（IHC+）患者中，6例（16%）患者根據RECIST1.1評估為確認的客觀(guān)緩解，26例（68%）患者獲得疾病控制，18例（49%）患者腫瘤負荷減小。38例FGF19IHC+患者的腫瘤減?。ǜ鶕胁≡羁s減衡量）?；?7例患者的藥物安全性分析顯示：大多數不良事件（AE）為1或2級，副作用可控。
JNJ-42756493
又名Erdafitinib，由楊森研發(fā)，處于臨床二期用于治療膀胱癌和肝癌。對于該化合物的另一項研究處于臨床一期，用于治療晚期難治性實(shí)體瘤與血液癌癥。Erdafitinib (JNJ-42756493)是有效的、具有選擇性和口服生物活性的泛成纖維細胞生長(cháng)因子受體FGFR抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。對FGFR家族所有成員(FGFR1-4)的IC50都在低濃度摩爾范圍內，而對VEGFR的活性影響甚微。
目前FGFR新靶點(diǎn)靶向藥研發(fā)如火如荼，發(fā)展方向從最早的多靶點(diǎn)抑制劑到全FGFR抑制劑再到選擇性的FGFR抑制劑，國內也有不少臨床試驗，相信不久將來(lái)必有碩果，用跨癌種的靶向精準治療藥物造福社會(huì )。
參考文獻：
1. DeLeon TT, Ahn DH, Bogenberger JM, et al. Novel targeted therapy strategies for biliary tract cancers and hepatocellular carcinoma. Future Oncol. 2018;14(6):553-566;
2. Javle M, et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):276-282;
3. Basilea reports positive interim results from registrational phase 2 study with oncology drug candidate derazantinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA);
4. FGF19-FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma.
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