今天給大家介紹一種新型抗癌藥--表觀(guān)遺傳學(xué)藥物。也是近年來(lái)醫藥界崛起的一個(gè)新領(lǐng)域。
在認識這種藥物之前，我們先來(lái)了解下什么是表觀(guān)遺傳學(xué)。表觀(guān)遺傳在上世紀50年代由英國發(fā)育生物學(xué)家Conrad Waddington提出，用于描述在發(fā)育過(guò)程中，基因與環(huán)境間的相互作用，從而調控并決定組織器官的最終命運。表觀(guān)遺傳學(xué)主要研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達的可遺傳的變化。
表觀(guān)遺傳學(xué)與癌癥的關(guān)系
編碼表觀(guān)遺傳調控基因突變在腫瘤中是很常見(jiàn)的，后果主要體現在DNA啟動(dòng)子高甲基化、DNA廣泛低甲基化、組蛋白修飾改變和染色質(zhì)結構異常四個(gè)方面。啟動(dòng)子高甲基化造成抑癌基因轉錄的抑制。而DNA廣泛低甲基化導致基因組的不穩定性，可能導致癌基因的異常激活。腫瘤中組蛋白修飾酶的突變，包含組蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙?；竿蛔兊?，也會(huì )造成基因表達異常從而決定腫瘤細胞表型。所有這些表觀(guān)遺傳變化會(huì )影響腫瘤細胞的生長(cháng)、免疫逃逸、轉移、異質(zhì)性和耐藥性等，甚至部分可能直接導致了腫瘤的發(fā)生。
表觀(guān)遺傳學(xué)藥物有哪些？
對表觀(guān)遺傳學(xué)治療和免疫治療聯(lián)合應用感興趣的研究人員目前主要研究?jì)纱箢?lèi)表觀(guān)遺傳學(xué)藥物。
第一類(lèi)是組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑。這類(lèi)藥物作用于包裹DNA的組蛋白上，通過(guò)控制DNA纏繞于組蛋白的松緊程度來(lái)發(fā)揮作用。組蛋白去乙?；竿ㄟ^(guò)組蛋白的去乙?；ㄈコ阴；?，使DNA更緊地纏繞在組蛋白上，從而導致這些DNA不易被基因轉錄因子接觸。結果導致與細胞分化、細胞周期阻滯、腫瘤免疫、受損細胞凋亡等有關(guān)的蛋白的表達受到抑制。這些因素都會(huì )促使癌癥的發(fā)展。
HDACi有用于治療皮膚T細胞瘤(CTCL)的 伏 立 諾 他、 治療外周T細胞瘤(PLCL) 的貝利司他以及同時(shí)對CTCL和PLCL有效的羅米地辛, 這3種藥物已經(jīng)被FDA 通過(guò), 并投入臨床使用。
第二類(lèi)表觀(guān)遺傳學(xué)藥物是DNA甲基化抑制劑（DNMTi）。這類(lèi)藥物能夠防止腫瘤細胞基因上被加入甲基。DNA甲基化能夠沉默延緩細胞分裂的基因，因此可促使細胞增殖不受控制。DNMTi有兩種，一種是核苷酸類(lèi)似物，結合到DNA上形成共價(jià)復合物，復合物會(huì )促進(jìn)DNMT的降解。阿扎胞苷和地西他濱均為此類(lèi)DNMTi，已經(jīng)進(jìn)行過(guò)200多次的白血病、實(shí)體瘤相關(guān)的臨床試驗，目前已被美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥監局（EMA）批準用于治療急性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病和骨髓增生異常綜合征。
表觀(guān)遺傳學(xué)藥物應用于臨床所面臨的困難
特異性是限制表觀(guān)遺傳藥物用于腫瘤臨床治療的困難之一。首先,突變的表觀(guān)遺傳因子并不只單一修飾某個(gè)基因、某段DNA、組蛋白和染色質(zhì),所造成的結果可能是一對一,也可能是一對多。其次,在用藥物治療的時(shí)候,也同樣存在這樣的問(wèn)題,比如DNMTi的作用甚廣,并不具有特異性。當運用DNMTi重新激活被抑制的抑癌基因的同時(shí),也存在高表達癌基因的風(fēng)險。另外,在不同組織細胞腫瘤, 在腫瘤進(jìn)展的時(shí)期,突變也是在不斷變化中。個(gè)體因素是否對表觀(guān)遺傳藥效有影響還需進(jìn)一步研究。如何解決高劑量依賴(lài)和提高藥效也是需要突破的難點(diǎn)。
雖然尚有很多問(wèn)題難以解決,但是相較于傳統藥物治療,表觀(guān)遺傳治療顯現出一定的新優(yōu)勢。表觀(guān)遺傳改變在腫瘤免疫中起著(zhù)重要作用,腫瘤抗原由于抗原基因的啟動(dòng)子高度甲基化導致表達量減少,抗原呈遞細胞(APC)無(wú)法識別,從而造成免疫逃逸。在早期的臨床試驗中發(fā)現一些表觀(guān)遺傳藥物(比如DNMTi)能夠有效刺激組織相容性復合體的表達, 增強效應T細胞對腫瘤的殺傷作用。因此在免疫治療中,聯(lián)用表觀(guān)遺傳藥物能夠達到提高療效的目的。另一方面, 治療腫瘤時(shí), 傳統抗癌藥物所存在的耐藥性一直是難以解決的問(wèn)題。耐藥的癌細胞中表現出高度的染色質(zhì)抑制,運用表觀(guān)遺傳藥物可以抑制耐藥性的產(chǎn)生,增強藥效。同時(shí),表觀(guān)遺傳藥物能直接作用于已產(chǎn)生耐藥性的癌細胞,抑制或殺死細胞。相信更多的表觀(guān)遺傳藥物在未來(lái)幾年會(huì )被批準上市,這類(lèi)新興的藥物勢必為腫瘤治療注入新的活力。
參考來(lái)源：
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