2018年6月7日，我國國家藥品監督管理局被正式吸納為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）"管理委員會(huì )"成員。顯然，這對我國藥物行業(yè)來(lái)說(shuō)是一個(gè)里程碑式的進(jìn)程，是我國藥物質(zhì)量獲得國際認可的一大體現；但與此同時(shí)，這意味著(zhù)我國藥品監管部門(mén)、制藥行業(yè)和研發(fā)機構將逐步轉化和實(shí)施國際技術(shù)標準和指南，也就是說(shuō)，這對我國原料藥工藝開(kāi)發(fā)等方面提出了更高的挑戰和要求。下面，筆者將帶大家一起來(lái)解析一下加入ICH 給我國原料藥工藝開(kāi)發(fā)的一些具體要求。

       一．對標ICH?Q1：原料藥和制劑穩定性研究

       ICH Q1 是關(guān)于新原料藥和制劑穩定性研究的指導原則，包括Q1A：新原料藥和制劑的穩定性研究"，Q1B："新原料藥和制劑的光穩定性研究"，Q1C："新劑型的穩定性研究"、Q1D："新原料藥和制劑的穩定性研究的括弧和矩陣設計法"，和Q1E："穩定性數據的評價(jià)"等。

       對于我國，先行主要學(xué)藥品穩定性研究的參照指導原則有兩個(gè)：（一）CFDA 發(fā)布的"化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則（修訂）"；（二）《中國藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則"。

       相比來(lái)說(shuō)，CFDA 發(fā)布的"化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則（修訂）"本身主要就是參照ICH Q1A和Q1B 起草，因此在核心原則、主要技術(shù)要求方面與ICH 僅存在一些細節差異；此外，適用范圍相對更廣，包括新原料藥、新制劑和仿制原料藥、仿制制劑，但ICH 指導原則局限于新原料藥、新制劑。而《中國藥典》2015 年版收載的"原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則" 適用范圍不明確，涵蓋內容、核心原則和技術(shù)要求也與ICH 指導原則有較大差異，加入ICH后，我國勢必會(huì )對此做相應調整。

       二．對標ICH?Q3：雜質(zhì)控制是重中之重

       對一個(gè)藥物及其工藝來(lái)說(shuō)，業(yè)界廣泛流傳有一個(gè)廣泛流傳的比方：一顆老鼠屎能壞一鍋粥！可見(jiàn)，雜質(zhì)控制是原料藥工藝開(kāi)發(fā)中的重中之重，尤其是元素雜質(zhì)。

       元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染。有研究人員指出：目前藥典中的檢測方法不是針對低水平金屬催化劑和試劑的殘留設計的，專(zhuān)屬性、靈敏度低，難以對單個(gè)元素雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，已難以滿(mǎn)足藥品安全性控制的需要。

       因此，ICH在2014年針對性發(fā)布了元素雜質(zhì)指導原則Q3D，適用于原料藥、制劑，使用基于風(fēng)險的方法對元素雜質(zhì)進(jìn)行評估，對改變合成工藝步驟、引入在線(xiàn)和上游控制、原料藥、輔料以及容器密閉系統等藥品全生命周期內存在的元素雜質(zhì)進(jìn)行控制。Q3D指導原則分為三個(gè)部分：a.評估潛在元素雜質(zhì)的**數據；b.確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；c.運用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理指導原則來(lái)評估和控制藥品中的元素雜質(zhì)。

       為適應ICH指導原則，多國標準對此做出了相應調整。如美國藥典（USP）在2017年12月發(fā)布的USP40指出將雜質(zhì)元素種類(lèi)和限度與ICH保持一致；又如歐洲藥典（EP）先后頒布多個(gè)文件，使原料藥、藥物制劑引用ICH指導原則，并使之成為強制要求。

       三．對標ICH?Q8、Q9："質(zhì)量源于設計"與"質(zhì)量源于檢驗"理念并行

       ICH Q8(藥物研發(fā))、Q9(質(zhì)量風(fēng)險管理)這兩條指導原則體現了"質(zhì)量源于設計"與"質(zhì)量源于檢驗"并行理念，也有業(yè)內人士指出，"質(zhì)量源于檢驗"其實(shí)就是新型"質(zhì)量源于設計"理念的重要方面。

       其中，ICH Q8包括: 藥物研發(fā)(第1 部分)及其補充內容(第2 部分)，詳細介紹了在藥品及相應生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應用科學(xué)策略、質(zhì)量風(fēng)險管理策略獲取對產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設計空間、質(zhì)量標準和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)參照依據，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險管理提供堅實(shí)的基礎。其核心內容是:藥品的質(zhì)量不是檢驗出來(lái)的，而是通過(guò)科學(xué)的設計得以保障和實(shí)現的。

       而ICH Q9則主要體現有效的質(zhì)量風(fēng)險管理，采用主動(dòng)策略識別藥物研發(fā)及其生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以相應控制，從而能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，并有助于管理當局和申報企業(yè)更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險決策。具體來(lái)說(shuō)，ICH Q9的質(zhì)量風(fēng)險管理重要原則主要有2個(gè)：一. 風(fēng)險評估當基于科學(xué)并用于最終保護患者利益；二. 風(fēng)險管理的投入應該與風(fēng)險等級對應，即風(fēng)險等級越高，管理投入應當越大。

       四．對標ICH?Q11： 原料藥開(kāi)發(fā)與制造新模式

       2008年，ICH公開(kāi)了Q11原料藥開(kāi)發(fā)與制造指南的概念性文件，繼而在2012年又官方正式發(fā)布ICH-Q11第四階段文件，標志著(zhù)該指南正式完成。

       ICH-Q11包括11個(gè)章節，其中，在工藝開(kāi)發(fā)上需要重點(diǎn)關(guān)注包括：

       第三條：制造工藝開(kāi)發(fā)，該條文件對原料藥具體開(kāi)發(fā)方式進(jìn)行了明確要求。對與藥品相關(guān)的原料藥質(zhì)量、工藝開(kāi)發(fā)工具、開(kāi)發(fā)方法、原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、原料藥CQA相關(guān)的物料屬性和工藝參數、設計空間等概念進(jìn)行全面闡述；

       第五條: 起始物料和源物料選擇，該條列主要針對化學(xué)合成原料藥、半合成原料藥起始物料以及生物產(chǎn)品源物料的選擇依據及申報信息要求；

       第六條：控制策略，該條列主要針對原料藥開(kāi)發(fā)控制策略的方法、開(kāi)發(fā)控制策略的考慮，和在上市授權申請CTD格式文件原料藥部分應當提交的相關(guān)信息；

       第七條：工藝驗證/評價(jià)，該條列主要針對上市注冊申請的CTD格式文件原料藥部分中工藝驗證/評價(jià)應當提交的相關(guān)內容；

       總的來(lái)說(shuō)，ICH-Q11系統闡述了當下原料藥開(kāi)發(fā)的新模式：采用質(zhì)量風(fēng)險管理手段關(guān)注原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

       小結

       ICH指南是積聚多國制藥行業(yè)的經(jīng)驗和智慧制定出來(lái)的標準性文件，在一定程度上，ICH指南可以說(shuō)代表著(zhù)目前國際標準。隨著(zhù)我國成為ICH"管理員"，我國相應指南和標準勢必會(huì )做出相應調整，也就是說(shuō)，我國原料藥開(kāi)發(fā)各項標準勢必要對標國際，這對我國各大醫藥企業(yè)及工藝開(kāi)發(fā)人員也提出了更高的要求。

       參考來(lái)源：

       1. http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html；

       2. ICH Q1A 新原料藥的穩定性試驗。

       3. 歐美藥典及ICH元素雜質(zhì)指導原則增修訂歷程及對中國藥典的啟示，2019；

       4. 從 ICH Q9 透視質(zhì)量風(fēng)險管理2018；

       5. 我國實(shí)施ICH Q 系列技術(shù)指導原則的策略研究，2018；

       6. ICH指導原則Q11原料藥開(kāi)發(fā)與制造指南簡(jiǎn)介。

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       作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。