肝細胞癌（HCC）高占原發(fā)性肝癌的85%-90%，是全球第六大癌癥疾病，每年新增病例高達78萬(wàn)人。對于肝細胞癌，常規的化療效果欠佳，且在過(guò)去的20年里，關(guān)于肝細胞癌的治療標準進(jìn)展甚微。2007年，基于可讓患者中位生存期延長(cháng)3個(gè)月，多激酶抑制劑索拉非尼批準用于晚期肝細胞癌。2017年，另一個(gè)多激酶抑制劑瑞格非尼被日本及歐盟批準用于肝細胞癌的治療。同年，FDA批準了重磅抗癌藥物nivolumab（OPDIVO）用于治療先前使用過(guò)索拉非尼治療的肝細胞癌患者。但盡管有這些積極的進(jìn)展，從目前的發(fā)病及治療形式來(lái)看，肝細胞癌的新藥開(kāi)發(fā)依舊非常迫切。
成纖維細胞生長(cháng)因子受體-4（FGFR-4）是一種酪氨酸激酶受體，可選擇性于成纖維細胞生長(cháng)因子19（FGF19）結合，從而促進(jìn)自身磷酸化，以及通過(guò)下游MAP激酶及AKT信號通路介導細胞反應?，F有的研究已經(jīng)證明，FGF19-FGFR-4復合體是驅動(dòng)肝細胞癌發(fā)生的重要因素（圖一）。因此，FGFR-4成了肝細胞癌藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。
圖一 FGFR-4于FGF19結合導致肝細胞癌
經(jīng)過(guò)多年的努力，包括諾華等大型制藥公司開(kāi)發(fā)了多個(gè)頗具潛力的FGFR-4抑制劑用于治療肝細胞癌，進(jìn)入臨床的相關(guān)藥物如圖二。
圖二 進(jìn)入臨床的FGFR-4抑制劑（肝細胞癌方向）
圖二中肝細胞癌藥物可以分為非選擇性FGFR-4抑制劑及選擇性FGFR-4抑制劑。其中，非選擇性FGFR-4抑制劑的開(kāi)發(fā)方向并不局限于FGFR-4這一靶點(diǎn)，比如很多藥物其實(shí)最初開(kāi)發(fā)的針對靶點(diǎn)是FGFR-1，2，3，后來(lái)進(jìn)一步的研究發(fā)現這些藥物也具有FGFR-4抑制活性，這些藥物包括：禮來(lái)制藥旗下的LY2874455、楊森公司旗下的JNJ42756493、Principia Biopharma旗下的PRN1371、阿斯利康旗下的AZD4547、諾華制藥旗下的BGJ398和Aminopyrazole；其次，普納替尼(ponatinib)等一些多激酶抑制劑也被發(fā)現具有FGFR-4抑制活性。相對來(lái)說(shuō)，選擇性FGFR-4抑制劑則主要針對FGFR-4這一靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)，包括：諾華旗下的FGF401和Dipyridylamine、Blueprint旗下的BLU9931和BLU554、H3 Biomedicine旗下的H3B-6527、GIBH and WuXi AppTec旗下的Aminopyrimidine。
上述多個(gè)FGFR-4抑制劑的臨床前、臨床研究數據顯示了FGFR-4抑制劑在肝細胞癌治療上的巨大潛力。但截至目前，并未有FGFR-4抑制劑類(lèi)肝細胞癌成功上市。
圖三 FGFR-4抑制劑研發(fā)管線(xiàn)
如圖三所示，FGFR-4抑制劑已經(jīng)從最初的非選擇抑制劑開(kāi)發(fā)到目前的選擇性FGFR-4抑制劑（包括不可逆抑制劑及科尼共價(jià)抑制劑），但這些抑制劑均處于早期臨床階段。此外，與其他的酪氨酸激酶抑制劑一樣，FGFR-4抑制劑也面臨著(zhù)基因突變造成的耐藥性問(wèn)題，目前已經(jīng)確認GFR4V550L及FGFR4V550M突變；FGFR抑制劑FIIN-2曾報道具有治療4V550M突變的活性，但其缺點(diǎn)在于對FGFR-4的選擇性低，因此，未來(lái)針對GFR4V550L及FGFR4V550M突變開(kāi)發(fā)藥物來(lái)克服FGFR-4抑制劑的耐藥性問(wèn)題至關(guān)重要。
總的來(lái)說(shuō)，FGFR-4抑制劑雖然在肝細胞癌的治療上表現出了巨大潛力，但要真正走向上市以及克服耐藥性等問(wèn)題，仍然有一些問(wèn)題需要解決。世界各大藥企正在積極推進(jìn)這些FGFR-4抑制劑上市進(jìn)程，至于誰(shuí)將率先脫穎而出，取得市場(chǎng)先機，讓我們拭目以待。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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