天然產(chǎn)物在藥物開(kāi)發(fā)中扮演著(zhù)重要的角色，許多熟為人知的重磅藥物都來(lái)自天然產(chǎn)物，比如紫杉醇、青蒿素。此外，除了天然產(chǎn)物本身用作藥物，很多天然產(chǎn)物由于穩定性、**等原因，其本身可能難以成藥，但通過(guò)結構修飾等手段卻可以開(kāi)發(fā)出優(yōu)秀的藥物，天然產(chǎn)物根皮苷（phlorizin）就是典型的代表，目前基于該天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)的重磅上市SGLT2抑制劑類(lèi)二型糖尿病藥物就多達7個(gè)。
我們知道，糖尿病困擾著(zhù)我們身邊很多人，據國際糖尿病協(xié)會(huì )（IDF）估算，到2035年全球糖尿病患者或達5.9億，而其中有九成為II型糖尿病患者。如此嚴峻的形勢下，有效降糖藥物的開(kāi)發(fā)顯得尤為重要。
圖一 SGLT蛋白在葡萄糖重吸收中的作用機制
在眾多糖尿病藥物中，SGLT抑制劑（尤其是SGLT2）是一類(lèi)新興而較其他類(lèi)藥物頗具優(yōu)勢的降糖藥物。研究證明，SGLT蛋白（包括SGLT1和SGLT12）在葡萄糖穩態(tài)的調節中扮演著(zhù)重要的角色（圖一），其中，SGLT-2主要分布在腎 臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，其掌控著(zhù)腎小球濾過(guò)液中90%葡萄糖的重吸收，因而是一個(gè)極具藥物開(kāi)發(fā)潛力的糖尿病藥物靶點(diǎn)。從理論上來(lái)說(shuō)，抑制SGLT-2活性，就可以抑制腎 臟對葡萄糖的重吸收，使過(guò)量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖，從而達到糖尿病的治療效果。
天然產(chǎn)物根皮苷（phlorizin）是首個(gè)被開(kāi)發(fā)的鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT）抑制劑，其結構式如圖二所示。但由于根皮苷對SGLT1和SGLT2的抑制作用沒(méi)有特異的選擇性，讓其具有胃腸道副作用。并且，由于根皮苷在腸道內的糖苷鍵水解斷裂等原因，根皮苷在實(shí)驗中表現出較高的代謝不穩定性。因此，根皮苷最終未能成功走上臨床用藥。
圖二 根皮苷（phlorizin，A）結構式及gliflozin類(lèi)馬庫什（Markush）結構
但根皮苷的使命并未就此結束，藥物開(kāi)發(fā)人員基于根皮苷存在的問(wèn)題，作出了圖一中B所示的改進(jìn)，得到了一系列列凈（gliflozin）類(lèi)SGLT抑制劑。其中，最為顯著(zhù)的改進(jìn)是將易水解的不穩定碳-氧（C-O）糖苷鍵改為穩定的碳-碳（C-C）鍵，從而克服了根皮苷代謝不穩定的問(wèn)題。
圖三 通過(guò)改構成功開(kāi)發(fā)的一些列列凈（gliflozin）類(lèi)SGLT2抑制劑
根據以上改進(jìn)策略，藥物研發(fā)人員成功開(kāi)發(fā)了多個(gè)強效、高選擇性列凈（gliflozin）類(lèi)SGLT2抑制劑。目前，已有7個(gè)gliflozin類(lèi)SGLT2抑制劑作為降糖藥物獲批用于2型糖尿病的治療。其中獲美國FDA及歐洲EMA批準的4個(gè)，分別是：強森旗下的坎格列凈（canagliflozin）、阿斯利康旗下的達格列凈（Dapagliflozin）、默克與輝瑞旗下的埃格列凈（ertugliflozin）、伯格林殷格翰旗下的恩格列凈（empagliflozin）；獲得日本藥監系統批準的3個(gè)，分別是安斯泰來(lái)旗下的伊格列凈（ipragliflozin）、大正制藥(TAISHO)旗下的魯格列凈（luseogliflozin）以及中外制藥旗下的托格列凈（tofogliflozin）。此外，sotagliflozin和bexagliflozin也均已進(jìn)入臨床三期開(kāi)發(fā)階段。
值得一提的是，由于SGLT2特異性分布在腎 臟，這些SGLT-2選擇性抑制劑對其他組織、器官無(wú)顯著(zhù)影響，且不依賴(lài)于胰島素、不易發(fā)生低血糖風(fēng)險、不增加糖尿病患者體重；因此，SGLT-2選擇性抑制劑是一類(lèi)安全、高效的降糖藥物，很多優(yōu)點(diǎn)是其他類(lèi)糖尿病藥物難以比擬的。
從以上分析我們也可以看到，藥物開(kāi)發(fā)人員從一個(gè)未能成藥的天然產(chǎn)物分子--根皮苷（phlorizin）成功開(kāi)發(fā)了數個(gè)重磅藥物，天然產(chǎn)物的藥物開(kāi)發(fā)潛力可見(jiàn)一斑。而且，我國作為一個(gè)天然產(chǎn)物大國，對各類(lèi)天然產(chǎn)物藥物的使用歷史悠久，有著(zhù)許多其他國家未有的優(yōu)勢，天然產(chǎn)物的藥物挖掘大有可為！
參考來(lái)源：
1. Update on Developments with SGLT2 Inhibitors in the Management of Type 2 Diabetes
2. Synthetic Strategies toward SGLT2 Inhibitors
3. 各公司官網(wǎng)
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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