馬西替坦(macitentan)是一種內皮素受體拮抗劑（ERA），早在2013年就通過(guò)了美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，用于肺動(dòng)脈高壓癥的治療。在過(guò)去的治療中，馬西替坦顯示了比其他肺動(dòng)脈高壓藥物（包括波生坦（bosentan）、安貝生坦（ambrisentan）和西他生坦（sitaxsentan））更高的療效和更低的副作用。而且，馬西替坦的固體狀態(tài)非常穩定，不易吸潮及對光不敏感，也就是說(shuō)馬西替坦相對易于儲存。這些特性使得馬西替坦備受醫藥市場(chǎng)青睞，2016年，該藥物的銷(xiāo)售額高達8.5億美元。因此，研究人員一直在嘗試對馬西替坦(macitentan)進(jìn)行改進(jìn)，以滿(mǎn)足不斷增長(cháng)的市場(chǎng)需求。
圖一 馬西替坦(macitentan)結構式
2012年，Bolli曾報道過(guò)對馬西替坦的合成工藝，該工藝如圖二所示。該工藝使用化合物1為原料，首先與磺酰胺化合物2在DMSO中縮合得到中間體3，而后與乙烯醇在叔丁醇鉀作用下縮合得到中間體4，最后，在NaH強堿作用下與5-溴-2-氯吡啶縮合即可合成馬西替坦(macitentan)。
圖二 Bolli對馬西替坦(macitentan)合成工藝
但研究人員指出，Bolli報道的工藝由于需要使用大量的DMSO做溶劑以及使用危險性的NaH做堿，使得該工藝不適合工業(yè)化大規模生產(chǎn)，而且，需要使用高達40個(gè)當量的乙烯醇是該工藝存在的另一個(gè)缺點(diǎn)。
2015年，Abele又報道了對馬西替坦合成工藝的改進(jìn)，但仍然沒(méi)有避免使用DMSO做溶劑。因此，伊朗Hasti Aria Shimi 公司對馬西替坦合成工藝進(jìn)行了新的改進(jìn)，以便可以使用更溫和的反應條件、更高的收率得到目標產(chǎn)物，并避免**溶劑的使用。
圖三 馬西替坦合成新工藝
馬西替坦合成新工藝如圖三所示，對于化合物1與化合物2的縮合步驟，研究人員通過(guò)對溶劑及堿的篩選發(fā)現，當使用乙腈做溶劑，碳酸鉀做堿，在50℃下即可以85%的高產(chǎn)率得到中間體3。而在關(guān)鍵中間體6的合成中，研究員人員通過(guò)使用乙二醇代替乙烯醇，經(jīng)過(guò)條件篩選發(fā)現，以THF做溶劑，碳酸鉀做堿，在45℃條件下，只需使用1.5當量的乙二醇即可以98%的產(chǎn)率得到中間體6，大大減少了原料的損失。
圖四 化合物3與中間體6縮合條件篩選
最后，研究人員對化合物3與中間體6縮合條件進(jìn)行了系統篩選，結果如圖四所示，研究人員發(fā)現，在45℃下，THF做溶劑，碳酸鉀做堿即可以75%以上的收率得到目標產(chǎn)物。
肺動(dòng)脈高壓癥是一種血流動(dòng)力學(xué)疾病，可導致右心衰竭。該疾病在18-30歲等青壯年人群中最為多發(fā)，對于性別，女性相對男性高發(fā)。能夠有效治療肺動(dòng)脈高壓，一直是許多藥物工作者的夢(mèng)想。
總得來(lái)說(shuō)，研究人員通過(guò)開(kāi)發(fā)，找到了一條新型、經(jīng)濟且適合工業(yè)化大規模生產(chǎn)的馬西替坦合成工藝路線(xiàn)，新的工藝路線(xiàn)總收率達70%，且避免了昂貴試劑、**溶劑的使用，通過(guò)使用乙二醇代替乙烯醇，大大降低了反應原料的浪費（當量從40倍降低到1.5倍?。?。新的工藝，為馬西替坦的市場(chǎng)工藝提供了強有力的保障。
參考文獻：Nami M, Sovari S N, Haghighatnia Y, et al.Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(3): 258-264.
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