2025年8月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發(fā)布了《腫瘤臨床試驗中總生存期評估方法指南草案》，這是全球腫瘤藥物審評體系的一次重大轉向。腫瘤藥物審評體系迎來(lái)深刻變革，總生存期（OS）這一金標準終點(diǎn)再次被推向前臺，這將徹底改變抗癌藥物的研發(fā)格局。

該草案明確要求：在可行的情況下，總生存期應作為臨床試驗的主要終點(diǎn)；即使OS不被設為主要終點(diǎn)，藥企也必須收集并提交完整的生存數據，以支持藥物安全性與療效的最終評價(jià)。

同時(shí)，FDA對試驗交叉設計進(jìn)行了嚴格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線(xiàn)治療”場(chǎng)景中采用交叉設計，且需預設敏感性分析以排除干擾因素。

FDA新規：OS地位全面提升，嚴控試驗交叉

FDA此次新規是對腫瘤藥物審評標準的系統性重構。草案首次將OS正式定義為“預先制定的安全重點(diǎn)”，并從試驗設計到數據整理提出了全方位要求。根據新規，所有支持藥物或生物制品上市申請的隨機對照腫瘤臨床試驗，無(wú)論OS是否被設為主要療效終點(diǎn)，均必須納入OS評估。

即使是此前因特殊情況以微小殘留病灶（MRD）為主要終點(diǎn)的腫瘤試驗，也需同步收集并分析OS數據，不能再以MRD的短期改善為由，忽視對患者長(cháng)期生存數據的追蹤。

在數據標準層面，FDA強制要求OS數據必須“充分成熟”——即必須覆蓋疾病的中位生存期，杜絕因隨訪(fǎng)時(shí)間不足導致的誤判。

試驗交叉（crossover）設計是指對照組患者在疾病進(jìn)展后轉向接受試驗組治療的做法。這種設計雖然符合倫理要求，但會(huì )稀釋組間OS差異，使得評估試驗藥物的真實(shí)生存獲益變得困難。

FDA新規對交叉設計的使用進(jìn)行了嚴格約束，僅允許在“缺乏有效治療手段的后線(xiàn)治療”場(chǎng)景中采用交叉設計，且需預設敏感性分析以排除干擾因素。

這一規定顯著(zhù)壓縮了藥企通過(guò)試驗設計“美化”數據的空間，確保OS數據能夠真實(shí)反映藥物對患者生存的影響。

歷史回顧：替代終點(diǎn)的興起與濫用

過(guò)去二十年間，抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷了一場(chǎng)終點(diǎn)選擇的演變。隨著(zhù)靶向治療和免疫治療的興起，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀(guān)緩解率（ORR）逐漸成為加速批準的主要依據。這種監管靈活性確實(shí)加快了藥物上市節奏，讓不少身處絕境的患者提前獲得治療機會(huì )；同時(shí)也使越來(lái)越多藥企借助這一機制，加速推動(dòng)藥物上市以搶占市場(chǎng)。

然而，依賴(lài)替代終點(diǎn)的路徑出現了越來(lái)越多問(wèn)題。據統計，2013-2017年期間，通過(guò)加速審批上市的46款抗癌藥中，僅63%成功轉為常規批準，且僅43%在驗證性試驗中顯示出臨床獲益。這意味著(zhù)，近一半藥物未能通過(guò)OS驗證，患者雖用上了新藥，卻未獲得真正的生存改善。

2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )大會(huì )上展示的數據更令人擔憂(yōu)：半數以上（57%）的腫瘤藥物在獲得加速審批后的五年隨訪(fǎng)中，并未顯示出OS層面的臨床獲益。

總生存期定義為從隨機分組到因任何原因死亡的時(shí)間，始終是腫瘤臨床試驗中最可靠、最客觀(guān)的終點(diǎn)。它直接反映了治療對患者生存的最終影響，不需要中間推斷。OS的回歸源于替代終點(diǎn)與生存獲益之間的相關(guān)性減弱。在實(shí)踐中出現了諸多PFS改善但OS未獲益甚至受損的案例，暴露了替代終點(diǎn)與臨床最終獲益之間的脫節。

FDA腫瘤卓越中心負責人Richard Pazdur博士表示：“FDA對OS的堅持，本質(zhì)上是對患者生命的尊重?！北M管草案強化了OS的核心地位，但FDA仍會(huì )保留“快速通道”的靈活性，確保藥物最終能為患者帶來(lái)真實(shí)的生存獲益。

新規對行業(yè)的影響與沖擊

FDA對腫瘤藥物審批的態(tài)度調整，將引發(fā)行業(yè)新一輪洗牌。市場(chǎng)對這一政策變化的整體態(tài)度可概括為“謹慎但不悲觀(guān)”——既擔憂(yōu)短期挑戰，也期待長(cháng)期行業(yè)價(jià)值的提升。研發(fā)成本與周期將大幅上升。OS評估需覆蓋疾病的中位生存期，而不同癌癥的中位生存期差異顯著(zhù)：例如肺癌中位OS約3年，這意味著(zhù)后續藥物隨訪(fǎng)需至少3年以上；乳腺癌等生存期更長(cháng)的適應癥，隨訪(fǎng)時(shí)間可能更久。

據估算，單個(gè)臨床試驗成本可能上升30%甚至更多，這對資金儲備有限的中小Biotech而言，壓力尤為突出。延長(cháng)的OS要求可能超出小型生物制藥公司的財務(wù)承受能力。

對大型制藥公司（Big Pharma）而言，FDA的新要求則是鞏固自身優(yōu)勢的契機。Big Pharma擁有充足的資金儲備，能夠承擔長(cháng)期隨訪(fǎng)帶來(lái)的額外成本，在臨床試驗的專(zhuān)業(yè)性與數據積累上也具備顯著(zhù)優(yōu)勢。

面對這一挑戰，企業(yè)需要從多個(gè)層面調整研發(fā)策略：

臨床試驗設計變革：申辦方現在更傾向于采用延遲交叉設計或無(wú)交叉設計，即使這可能帶來(lái)倫理方面的挑戰。另一種策略是使用多組分層設計，限制交叉的比例和時(shí)間。

終點(diǎn)選擇再平衡：雖然OS重獲重視，但FDA并不完全排斥PFS等替代終點(diǎn)。相反，FDA要求更好的證據證明替代終點(diǎn)與OS之間的相關(guān)性。對于某些腫瘤類(lèi)型（如血液腫瘤），替代終點(diǎn)可能與OS高度相關(guān)，仍可作為主要終點(diǎn)。

統計分析方法升級：申辦方需要投入更多資源開(kāi)發(fā)和應用更復雜的統計方法，以調整交叉效應和其他混雜因素。FDA推薦使用rank-preserving structural failure time (RPSFT)模型和inverse probability of censoring weighting (IPCW)模型等復雜統計模型來(lái)調整交叉效應。

真實(shí)世界證據的價(jià)值提升：真實(shí)世界數據（RWD）在補充隨機試驗數據方面的價(jià)值日益凸顯，特別是在提供外部對照和長(cháng)期隨訪(fǎng)數據方面。

復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任醫師張劍教授認為，對于臨床終點(diǎn)的選擇，不同瘤種不盡相同，需要智慧地進(jìn)行。他指出：“乳腺癌藥物臨床試驗受試目標人群較大，研發(fā)公司多，競爭局面比其他癌種更激烈。乳腺癌患者生存期較長(cháng)，如果都以獲得OS統計學(xué)延長(cháng)為目標，臨床研究存在較大挑戰?！?/p>

美國ASCO首席醫療官兼執行副總裁Julie Gralow博士表示支持：“ASCO認可總生存期是腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的金標準終點(diǎn)，并支持所有隨機腫瘤臨床試驗都應設計評估總生存期，以合理評估潛在危害的建議?！钡瑫r(shí)也承認了實(shí)際應用OS的局限性：“OS可能并非主要終點(diǎn)的最佳選擇，如臨床試驗周期會(huì )拉長(cháng)、需大量隨訪(fǎng)才能確定新療法是否獲益，以及單臂試驗中缺乏既有可資比對的OS數據作為參考等?！?/p>

未來(lái)展望：抗腫瘤藥物審評的新范式

FDA抗腫瘤藥物審評邏輯的重塑反映了腫瘤治療領(lǐng)域更廣泛的轉型：

FDA正在加強加速批準后的證據要求，要求更早、更嚴格地提供確證性證據。除了生存期，FDA越來(lái)越重視患者報告結局（如生活質(zhì)量、癥狀負擔）作為評估臨床獲益的重要方面。隨著(zhù)腫瘤學(xué)向精準醫學(xué)發(fā)展，FDA正在探索基于生物標志物的分層審批模式，即使在某些罕見(jiàn)亞型中，OS證據也可能更具可行性。FDA正在與EMA（歐洲藥品管理局）和NMPA（中國國家藥品監督管理局）等監管機構協(xié)調，努力統一終點(diǎn)標準和審評要求。

這一變革不是簡(jiǎn)單地回到過(guò)去，而是邁向一個(gè)更加成熟、平衡和科學(xué)的審評框架。

FDA此次對OS的監管強化，是經(jīng)過(guò)全方位準備的系統性改革，旨在倒逼腫瘤藥物研發(fā)回歸以患者生存獲益為核心的本質(zhì)。

對于制藥企業(yè)、臨床研究人員和醫療保健提供者而言，理解并適應這一新范式，將是未來(lái)成功開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物的關(guān)鍵。抗腫瘤藥物的審評邏輯正在重塑，只有跟上這一變革的人，才能在未來(lái)的競爭中占據先機。

參考文獻:

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