2025年8月15日，輝瑞（PFE）的股價(jià)在盤(pán)前交易中悄然爬升2%，資本市場(chǎng)的微笑卻掩蓋著(zhù)一個(gè)殘酷事實(shí)：就在同一天，該公司宣布其鐮狀細胞?。⊿CD）關(guān)鍵藥物inclacumab三期臨床THRIVE-131研究徹底失敗。241名患者的血管阻塞危象數據，成為壓垮駱駝的最后一根稻草。

       這已是輝瑞在SCD戰場(chǎng)遭遇的 "三連敗"：

       9個(gè)月前，拳頭產(chǎn)品Oxbryta因"死亡人數異常增加"遭全球撤市，歐洲藥管局報告顯示用藥組死亡率超安慰劑組3倍

       5個(gè)月前，被寄予厚望的下一代口服藥GBT601遭FDA全面叫停試驗！此刻，最后一款主力在研藥物倒在臨床終點(diǎn)線(xiàn)前

       時(shí)間回溯至2022年8月，輝瑞以54億美元高價(jià)收購專(zhuān)注于SCD治療的生物技術(shù)公司GBT，這筆交易被寄予厚望。如今，54億美元押注化為泡影，成為本年度最慘痛的藥物研發(fā)失敗案例之一。藥物研發(fā)的高風(fēng)險游戲，從未停止上演.

       01 一場(chǎng)昂貴的賭注：54億美元收購的初心與幻滅

       2022年，輝瑞以54億美元高價(jià)收購Global Blood Therapeutics（GBT）時(shí)，目標非常明確:打造SCD領(lǐng)域"小分子藥物+基因療法"的雙軌制未來(lái)。

       彼時(shí)，SVB證券分析師曾樂(lè )觀(guān)預測，GBT的管線(xiàn)資產(chǎn)尤其是GBT601作為"功能性治愈"療法的潛力，足以為這一收購價(jià)格提供充分支撐。通過(guò)整合Oxbryta及兩款在研藥物，輝瑞有望在SCD領(lǐng)域實(shí)現年銷(xiāo)售額超過(guò)30億美元的業(yè)績(jì)。

       收購讓輝瑞一舉獲得了三款核心資產(chǎn)：

       已上市藥物Oxbryta（voxelotor）

       臨床后期候選藥物inclacumab

       下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT601

       在收購GBT時(shí)，輝瑞血液學(xué)研發(fā)重點(diǎn)本就聚焦于SCD和血友病領(lǐng)域，與GBT的專(zhuān)長(cháng)高度契合。然而現實(shí)殘酷：2023年Oxbryta全球銷(xiāo)售額僅3.28億美元，2024年第二季度更降至9200萬(wàn)美元，遠不及預期。

       更令輝瑞陷入被動(dòng)的是，inclacumab曾被視為解決SCD治療痛點(diǎn)的潛力產(chǎn)品。作為一種靶向P-選擇素的全人源單抗，該藥最大優(yōu)勢在于每季度給藥一次的便利性，顯著(zhù)優(yōu)于當時(shí)需每月輸注的競品。

       2022年6月，該藥憑借"同類(lèi)最佳"潛力獲得FDA的孤兒藥和罕見(jiàn)兒科疾病認定。然而，患者招募困難已初顯端倪：2024年3月，輝瑞因患者招募緩慢（僅完成280名計劃中的78名）終止了一項inclacumab的III期研究。

       如今54億美元換來(lái)的，只有冰冷的臨床數據與破碎的30億美元年銷(xiāo)售幻夢(mèng)。

       02 鐮狀細胞?。嚎茖W(xué)與商業(yè)的雙重困境

       鐮狀細胞病作為一種遺傳性血液疾病，其病理機制已相對明確：患者血紅蛋白β鏈基因突變導致血紅蛋白S（HbS）異常聚合，進(jìn)而使紅細胞變形為鐮刀狀。這些異常細胞不僅攜氧能力低下，還會(huì )阻塞微血管，引發(fā)血管閉塞危象（VOC）等一系列嚴重臨床表現。

       全球每年約有500萬(wàn)人死于該疾病，在非洲,中東,印度等地肆虐。值得注意的是，隨著(zhù)全球人口流動(dòng)，SCD在歐美國家的發(fā)病率持續上升：美國疾病控制與預防中心（CDC）數據顯示，SCD在美國人群中的發(fā)病率已達1/3300，患者超過(guò)10萬(wàn)人，主要為非裔美國人；在法國，SCD甚至以1/2415的新生兒發(fā)病率超越其他遺傳病，成為該國最常見(jiàn)的遺傳病

       長(cháng)期以來(lái)，SCD治療領(lǐng)域面臨選擇有限,副作用大,療效欠佳的困境：

       羥基脲（Hydroxyurea）：最早獲批的SCD治療藥物，但骨髓抑制等嚴重副作用限制了廣泛應用

       Endari（L-谷氨酰胺）：2017年獲FDA批準，成為20年來(lái)首個(gè)SCD新藥，但臨床效果有限

       Adakveo（crizanlizumab）：諾華2019年推出的P-選擇素抑制劑，2023年1月在III期研究中未能降低VOC發(fā)生率

       Oxbryta（voxelotor）：由GBT研發(fā)，2019年獲FDA加速批準，2023年全球銷(xiāo)售額3.28億美元，但安全性問(wèn)題最終導致撤市

       這些傳統藥物共同面臨的核心挑戰在于：僅能部分緩解癥狀，無(wú)法解決疾病根本病因，且長(cháng)期使用可能帶來(lái)難以預料的安全性問(wèn)題。

       輝瑞從GBT獲得的藥物管線(xiàn)，其科學(xué)基礎主要圍繞兩個(gè)作用機制：

       血紅蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通過(guò)提高HbS與氧的親和力，防止紅細胞鐮狀

       P-選擇素阻斷（inclacumab）：通過(guò)抑制介導細胞黏附的P-選擇素，減少血管炎癥和VOC發(fā)生

       然而，THRIVE-131研究的失敗揭示了這些機制的局限性。inclacumab雖然在II期研究中顯示出減少VOC的潛力，但在更嚴格的III期隨機對照試驗中，這一效果未能轉化為統計學(xué)顯著(zhù)獲益。

       同樣值得注意的是，GBT601在2023年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布的II/III期初步數據顯示能顯著(zhù)提高血紅蛋白水平，但血紅蛋白水平升高這一替代終點(diǎn)是否真能轉化為VOC減少的臨床終點(diǎn)，輝瑞最近的挫折似乎給出了否定答案。

       SCD藥物開(kāi)發(fā)還有另一重困境：商業(yè)回報與患者分布的錯位。該疾病主要影響撒哈拉以南非洲地區人群，而這些地區的支付能力極為有限。即使在發(fā)達國家，SCD患者也多為社會(huì )經(jīng)濟地位較低的少數族裔。

       這種分布特點(diǎn)導致制藥公司在定價(jià)與市場(chǎng)預期間陷入兩難：GlobalData曾預測，到2030年美國鐮狀細胞療法市場(chǎng)規模約48億美元;Fortune Business Insights估計全球市場(chǎng)可達98.4億美元

       然而現實(shí)是，即使是已上市的創(chuàng )新藥物，也面臨市場(chǎng)滲透不足的挑戰。Oxbryta在2023年全球銷(xiāo)售額僅3.28億美元，遠低于預期。而基因療法的天價(jià)定價(jià)（220萬(wàn)-310萬(wàn)美元）更是將絕大多數患者拒之門(mén)外。

       輝瑞54億美元押注的連續失敗，不僅是一家公司的挫折，更凸顯了整個(gè)SCD小分子藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域面臨的科學(xué)不確定性與商業(yè)可持續性挑戰。

       03 輝瑞的困境與轉型

       在傳統小分子藥物屢遭挫折之際，基因療法為鐮狀細胞病治療帶來(lái)了革命性突破。

       2023年12月8日，美國FDA同時(shí)批準了兩款治療SCD的基因療法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和藍鳥(niǎo)生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），標志著(zhù)基于基因編輯的SCD治療正式進(jìn)入臨床應用階段。

       這兩款基因療法雖然針對相同適應癥（12歲及以上復發(fā)性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技術(shù)路徑：

       Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，通過(guò)在患者自體造血干細胞中編輯BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表達，增加具有抗鐮狀化能力的胎兒血紅蛋白（HbF）。在關(guān)鍵臨床試驗中，Casgevy展現出卓越療效--超過(guò)90%的患者在18個(gè)月內未經(jīng)歷VOC

       Lyfgenia：采用慢病毒載體技術(shù)，將經(jīng)過(guò)工程改造、編碼具有抗聚合特性血紅蛋白的基因導入患者造血干細胞，使紅細胞產(chǎn)生HbAT87Q--一種能夠抑制鐮狀血紅蛋白聚合的功能性血紅蛋白

       這兩款療法的獲批不僅為SCD患者提供了潛在治愈性選擇，更代表了醫學(xué)史上的里程碑:

       Casgevy成為全球首個(gè)基于CRISPR技術(shù)的基因編輯療法，開(kāi)啟了精準基因治療新時(shí)代。

       然而，盡管療效顯著(zhù)，基因療法的臨床應用卻進(jìn)展緩慢：

       價(jià)格高昂：Casgevy定價(jià)220萬(wàn)美元，Lyfgenia更高達310萬(wàn)美元。如此高昂的價(jià)格遠超常規藥物，即使在美國醫療保障體系中也面臨支付障礙

       流程復雜：需要采集患者自體造血干細胞，在專(zhuān)業(yè)GMP設施中進(jìn)行基因修飾，再回輸給經(jīng)過(guò)清髓預處理的患者。整個(gè)過(guò)程耗時(shí)數月，且清髓化療伴隨感染、不孕甚至繼發(fā)癌癥等風(fēng)險

       可及性有限：目前全球僅有少數醫療中心具備實(shí)施基因治療的能力，導致患者地理可及性嚴重受限

       據悉，兩款基因療法獲批后數月內，僅有幾十名患者接受了治療。這種緩慢的商業(yè)化進(jìn)程反映了超高值基因療法在現實(shí)世界中面臨的困境,即使科學(xué)成功，商業(yè)轉化仍障礙重重。

       為突破當前基因療法的局限，全球研究團隊正積極探索下一代技術(shù)，如體內基因編輯（in vivo gene editing），旨在避免復雜的干細胞移植過(guò)程，通過(guò)直接體內給藥實(shí)現基因治療，有望大幅降低成本并提高可及性。

       輝瑞在SCD領(lǐng)域的挫敗并非孤例，而是該公司近年來(lái)面臨的多重挑戰的一個(gè)縮影。

       減肥藥領(lǐng)域的連續失利：

       在不到兩年的時(shí)間里，輝瑞連續放棄三款口服GLP-1藥物：

       2023年，首個(gè)每日一次口服lotiglipron項目因安全性問(wèn)題被迫擱置

       2024年，每日兩次口服的danuglipron因缺乏競爭力且耐受性差再遭放棄

       2025年4月，每日一次口服danuglipron（緩釋劑型）因一名受試者出現可能由藥物引起的肝損傷而終止開(kāi)發(fā)

       2025年8月，輝瑞宣布終止僅剩的口服GLP-1減肥藥PF-06954522研發(fā)，徹底退出口服GLP-1減肥藥市場(chǎng)

       專(zhuān)利懸崖的嚴峻挑戰：

       輝瑞正面臨類(lèi)似2010年代初的重大專(zhuān)利懸崖，到2028年將失去多款重磅藥物的專(zhuān)利保護：

       Eliquis（抗凝藥）：2024年銷(xiāo)售額74億美元，專(zhuān)利2027年到期

       Ibrance（乳腺癌治療）：專(zhuān)利2027年到期

       Xtandi（前列腺癌治療）：專(zhuān)利2027年到期

       Prevnar 13（肺炎球菌疫苗）：專(zhuān)利2026年到期

       行業(yè)估計表明，到2030年，全球價(jià)值超過(guò)2360億美元的品牌藥銷(xiāo)售額將面臨仿制藥和生物類(lèi)似藥的競爭。

       2025年第一季度，輝瑞營(yíng)收同比下降8%至137.2億美元，凈利潤降至29.7億美元。公司預計2025年全年銷(xiāo)售額在610億美元至640億美元之間，調整后每股收益預期為2.80美元至3.00美元。

       面對這些挑戰，輝瑞正在推進(jìn)一系列戰略調整：

       成本削減計劃：2024年宣布35億美元成本減少;新增目標到2027年底再節省約12億美元，主要來(lái)自銷(xiāo)售、信息和行政費用;預計到2026年底，通過(guò)研究和機構重組可節省約5億美元

       中國市場(chǎng)戰略調整：2025年8月11日，輝瑞中國宣布對腫瘤及罕見(jiàn)病事業(yè)部進(jìn)行組織架構優(yōu)化;血液與罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域劃分為兩個(gè)關(guān)鍵業(yè)務(wù)單元;BG&H Franchise：整合血液腫瘤與乳腺/泌尿腫瘤業(yè)務(wù);RD Franchise：整合血友病與ATTR團隊，專(zhuān)注罕見(jiàn)病治療;肺癌治療領(lǐng)域業(yè)務(wù)圍繞華北、華南、華東三大片區優(yōu)化區域布局;在中國杭州下沙設立全球生物技術(shù)中心，打造集研發(fā)與生產(chǎn)于一體的本土化生物藥綜合基地

       研發(fā)策略轉變：在第二季度財報電話(huà)會(huì )議上，輝瑞CEO阿爾伯特·博拉強調，未來(lái)將通過(guò)多筆小型交易而非大型并購來(lái)完善管線(xiàn)，且在肥胖癥領(lǐng)域的并購會(huì )非常謹慎。他還透露，公司正在積極探索從中國引入資產(chǎn)的可能性。

       04 啟示錄：高風(fēng)險游戲中的生存法則

       輝瑞54億美元押注的失敗，為整個(gè)制藥行業(yè)提供了深刻的啟示：

       罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的高風(fēng)險性：輝瑞在SCD領(lǐng)域的困局揭示了罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)中高風(fēng)險與高回報并存的殘酷現實(shí)。當傳統藥物開(kāi)發(fā)路徑遭遇瓶頸，基因療法的崛起正在重塑整個(gè)治療格局。

       替代終點(diǎn)的局限性：GBT601和inclacumab的失敗凸顯了依賴(lài)替代終點(diǎn)的風(fēng)險。提高血紅蛋白水平或減少生物標志物的能力，并不總能轉化為臨床終點(diǎn)的實(shí)質(zhì)性改善，如減少血管阻塞危象或提高生存率。

       基因療法時(shí)代的戰略思考：隨著(zhù)基因療法的崛起，傳統制藥企業(yè)需要重新評估在遺傳疾病領(lǐng)域的戰略定位。一次性治愈療法的出現，正在改變慢性病管理的商業(yè)模式，迫使企業(yè)重新思考長(cháng)期治療藥物的市場(chǎng)潛力。

       平衡創(chuàng )新與財務(wù)可持續性：在面臨專(zhuān)利懸崖和研發(fā)挫折的雙重壓力下，大型制藥公司需要在激進(jìn)創(chuàng )新與財務(wù)審慎之間找到平衡。輝瑞轉向小型交易和中國資產(chǎn)引入的策略，可能成為行業(yè)應對不確定性的新范式。

       輝瑞54億美元的教訓，再次印證了藥物研發(fā)的本質(zhì):它是一場(chǎng)高風(fēng)險與高回報并存的豪賭。在科學(xué)探索與商業(yè)回報的平衡木上，即使是最資深的玩家，也可能因一次失敗而付出沉重代價(jià)。

       隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展和治療范式的根本轉變，制藥巨頭們面臨的挑戰不僅是科學(xué)上的突破，更是商業(yè)模式的重構。在這個(gè)劇變的時(shí)代，唯一不變的，是滿(mǎn)足患者需求的初心,無(wú)論是通過(guò)一粒藥丸，還是一次性治愈

       參考文獻：

       1. GlobalData、Fortune Business Insights對鐮狀細胞病市場(chǎng)規模的預測（見(jiàn)搜狐、網(wǎng)易2025-08-17報道）

       2. 輝瑞2023-2025年財報及成本削減計劃（來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)）