8月5日，信達生物1類(lèi)新藥IBI3009在國內遞交的第二項臨床試驗申請獲CDE受理。據公開(kāi)資料，IBI3009是基于信達生物專(zhuān)有的新型拓撲異構酶I抑制劑（TOPO1i）平臺設計開(kāi)發(fā)的一款DLL3靶向ADC，在多個(gè)腫瘤負荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤類(lèi)型）中展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性特征。
目前，IBI3009已在澳大利亞、中國和美國獲獲批臨床，并于2024年12月完成1期臨床研究首例患者給藥。值得一提的是，2025年１月，信達生物與羅氏就IBI3009達成全球獨家許可協(xié)議，交易總金額超10億美元。
DLL3是Notch信號通路的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，在正常組織中低表達，但在特定癌種尤其是SCLC和其他神經(jīng)內分泌腫瘤中顯著(zhù)過(guò)度表達。而且，研究發(fā)現DLL3的過(guò)表達與多種神經(jīng)內分泌腫瘤的腫瘤進(jìn)展、不良預后和去分化相關(guān)。
DLL3被認為是SCLC和其它神經(jīng)內分泌腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)。據 Insight數據庫，最近一年多DLL3在研管線(xiàn)數量急劇飆升，目前已突破60款。不過(guò)目前獲批的DLL３靶向藥僅一款，即安進(jìn)的塔拉妥單抗（Tarlatamab，AMG 757）。
塔拉妥單抗是一款靶向DLL3/CD3潛在“first-in-class”的雙特異性T細胞銜接蛋白，2024年5月獲FDA加速批準，用于治療鉑類(lèi)化療期間或之后病情進(jìn)展的廣泛期SCLC。塔拉妥單抗市場(chǎng)表現不錯，據悉其2025年第一季度銷(xiāo)售額達8100萬(wàn)美元。業(yè)界看好該藥，波士頓咨詢(xún)公司分析師預測其銷(xiāo)售額峰值有望達到約11億美元。
塔拉妥單抗的成功點(diǎn)燃了DLL3賽道。據Insight數據庫，目前全球在研DLL3靶向藥超60款，其中26款進(jìn)入臨床試驗階段。DLL3靶向藥非常多元化，涉及ADC、雙抗、三抗、CAR-T、CAR-NK、核藥等，其中ADC是DLL3靶向藥研發(fā)的主流。
在研DLL3靶向ADC中，恒瑞醫藥的SHR-4849進(jìn)展最快，最快適應癥已進(jìn)入２期臨床。SHR-4849采用自由的拓撲異構酶抑制劑毒素進(jìn)行偶聯(lián)，采用GGFG連接子，DAR值為8，在臨床前的多種CDX及PDX模型中展現良好抗腫瘤活性。已公布的１期臨床試驗結果顯示：在11位可評估的SCLC患者中，SHR-4849取得了73%的客觀(guān)響應率，且整體安全性良好。
宜聯(lián)生物/再鼎醫藥的ZL-1310處于1/2期臨床，其由抗DLL3單抗與新型喜樹(shù)堿衍生物連接作為其有效載荷，有潛力利用腫瘤微環(huán)境克服第一代ADC遇到的相關(guān)挑戰，包括脫靶有效載荷毒性。已公布的臨床試驗數據顯示：ZL-1310二線(xiàn)治療SCLC最佳亞組（1.6 mg/kg劑量組）的ORR達79%，DCR高達100%。而且，ZL-1310在低劑量組（<2.0 mg/kg）中展現出良好的安全性，3級及以上TRAEs發(fā)生率僅為6%，無(wú)導致藥物停用或死亡的TRAEs。
復旦張江的FZ-AD005、信達生物的IBI3009、石藥集團的SYS6040等處于１期臨床。
在研DLL3靶向雙抗中，凡恩世的PT217（Peluntamig）、BI的BI 764532（Obrixtamig）處于２期臨床。其中PT217是一款全新DLL3/CD47靶向雙抗，曾被FDA授予治療廣泛期SCLC、前列腺神經(jīng)內分泌癌的快速通道資格。BI 764532是一款靶向DLL3/CD3的IgG樣雙特異性TCE，在經(jīng)治廣泛期SCLC和其他神經(jīng)內分泌癌人群中表現出令人鼓舞的單藥活性，曾被FDA授予治療表達DLL3的晚期或轉移性肺大細胞神經(jīng)內分泌癌的快速通道資格。
恒瑞醫藥的SHR-7787和齊魯制藥的QLS31904處于１期臨床，這兩款藥物 均是DLL3/CD3靶向雙抗。
在研DLL3靶向三抗中，澤璟制藥的Alveltamig（ZG006）進(jìn)展最快，處于2期臨床。Alveltamig靶向CD3和兩個(gè)不同的DLL3表位，在小鼠腫瘤模型上具有顯著(zhù)的腫瘤抑制作用，可導致顯著(zhù)比例的小鼠腫瘤完全消退。2025 ASCO上公布的臨床試驗數據顯示：Alveltamig單藥10 mg Q2W和30 mg Q2W劑量在三線(xiàn)及以上SCLC患者中均展現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性和良好的安全性。2025年7月，Alveltamig被CDE納入突破性治療品種，藥治療既往經(jīng)含鉑化療及至少1種其它系統治療后（三線(xiàn)及以上）復發(fā)或進(jìn)展的晚期SCLC。
Harpoon的HPN328處于1/2期臨床，其靶向CD3、DLL3和ALB（白蛋白）三個(gè)靶點(diǎn)。與其它雙特異抗體相比，HPN328滲透性較強。
在研DLL3靶向細胞療法中，先博生物的SNC115、貝特藥業(yè)的BHP01、傳奇生物的LB2102、安進(jìn)的AMG 119等進(jìn)展較快，處于１期臨床，其中貝特藥業(yè)的BHP01是款多靶向CAR-T療法，作用于PD-L1/CD137/DLL3三個(gè)靶點(diǎn)。
在研DLL3靶向核藥中，諾華的[225Ac]Ac-ETN029、Abdera Therapeutics的[225Ac]-ABD147進(jìn)展較快，已進(jìn)入１期臨床。
除了在研管線(xiàn)豐富，頻繁的企業(yè)合作也進(jìn)一步印證了DLL3賽道的火爆：2023年4月，再鼎醫藥與宜聯(lián)生物達成戰略合作，獲得YL121的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化獨家權益；2023年11月，諾華與傳奇生物簽訂獨家全球許可協(xié)議，獲得開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化LB2102的全球獨家權利；2024年1月，默沙東6.8億美元收購Harpoon，獲得HPN328；2025年1月，信達生物與羅氏就IBI3009達成全球獨家許可協(xié)議，交易總金額超10億美元；2025年1月，恒瑞醫藥將SHR-4849在除大中華區以外的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權利有償許可給美國IDEAYA Biosciences 公司，潛在付款總額達10.45億美元。
總結
作為SCLC和其它神經(jīng)內分泌腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)，DLL3引得國內外藥企積極布局。除了首 款獲批的塔拉妥單抗，全球多款在研DLL3靶向藥進(jìn)入臨床。值得一提的是，DLL3靶向藥非常多元化，涉及雙抗、三抗、ADC、細胞療法和核藥等，并引得多家藥企牽手合作。我國藥企在DLL3靶向藥領(lǐng)域的表現相當亮眼，從最初的引進(jìn)到出海也說(shuō)明了這一點(diǎn)。期待在藥企的不懈努力下，DLL3靶向藥再上新高。
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