日前，深圳開(kāi)悅生命科技有限公司的1類(lèi)新藥KY2液體硬膠囊在國內獲得臨床試驗默示許可，用于治療DHX33陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤。
KY2是一款靶向RNA解旋酶DHX33的口服小分子藥物，具有精準治療、體內半衰期較長(cháng)的技術(shù)特點(diǎn)。2025年2月，KY2獲FDA臨床試驗默示許可，準許在美國開(kāi)展針對晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗。
KY2是繼KY1（KY386注射用濃溶液）之后，開(kāi)悅生命第二款獲批臨床的產(chǎn)品。KY1也是一款靶向RNA解旋酶DHX33的小分子抑制劑，但是一款注射劑。2024年6月，KY1在國內獲批臨床，用于治療DHX33陽(yáng)性的復發(fā)/難治性晚期惡性腫瘤。值得一提的是，KY1曾先后被FDA授予兩項孤兒藥資格，分別用于治療肝細胞癌和胃癌。
開(kāi)悅生命是一家深耕RNA解旋酶小分子藥物研發(fā)的創(chuàng )新型公司，2023年6月完成數千萬(wàn)人民幣Pre-A輪融資。除了KY1和KY2，開(kāi)悅生命還有一款針對晚期實(shí)體瘤的項目，即KY3，目前處于臨床前階段。
RNA解旋酶抑制劑進(jìn)展
RNA解旋酶是參與RNA代謝的最大的蛋白質(zhì)家族，其功能涉及胚胎發(fā)育、細胞增殖、血細胞生成、代謝、癌癥、免疫調控、炎癥反應及自身免疫性疾病等。研究發(fā)現，很多解旋酶在癌癥病理條件下會(huì )失調，表達量增高，或者在病理的條件下通過(guò)形成特殊的蛋白復合物發(fā)揮一些腫瘤特異性的促進(jìn)作用。
目前，全球尚無(wú)RNA解旋酶靶向藥獲批上市，但RNA解旋酶家族內越來(lái)越多的藥物靶點(diǎn)被發(fā)現，如eIF4A、DDX3X、DDX5、DHX9。其中，eIF4A，即RNA結合蛋白和翻譯因子真核起始因子4A，是一種重要的RNA解旋酶，其能夠解開(kāi)mRNA 5'UTR的復雜結構，從而促進(jìn)翻譯起始。在多種癌癥中，eIF4A的活性被發(fā)現與腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。
2025年3月Cancer Cell上在線(xiàn)發(fā)表題為Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer的研究表明：eIF4A靶向小分子抑制劑zotatinfin通過(guò)重塑雄激素受體（AR）和HIF1α的5'UTR RNA結構，減少了這些關(guān)鍵癌基因的選擇性翻譯，且可增強前列腺癌細胞對雄激素阻斷治療和放療的敏感性，有望為克服前列腺癌耐藥性提供新的策略。
麥吉爾大學(xué)的Jerry Pelletier團隊研發(fā)了第二代eIF4A RNA解旋酶抑制劑MG-002，其能降低癌基因c-MYC的蛋白表達量。研究發(fā)現，靶向c-MYC能抑制三陰乳腺癌的轉移。這意味著(zhù)MG-002有望通過(guò)降低c-MYC的mRNA翻譯從而治療三陰性乳腺癌。
值得一提的是，早在2020年1月，輝瑞就與Effector Therapeutics達成獨家全球許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)EIF4E小分子抑制劑以治療多種癌癥。
DHX33屬于RNA解旋酶DEAH-box家族，其通過(guò)解旋RNA雙鏈結構，調控核糖體生物合成與致癌基因轉錄兩大核心進(jìn)程。研究發(fā)現，DHX33在非小細胞肺癌、乳腺癌及胃癌等多種癌癥中高表達。DHX33通過(guò)結合rDNA啟動(dòng)子，驅動(dòng)核糖體RNA（rRNA）轉錄，為癌細胞提供指數級增長(cháng)的蛋白質(zhì)合成能力。DHX33抑制劑可直接切斷癌細胞增殖所需的“彈藥供應鏈”，實(shí)現“餓死”腫瘤。同時(shí)，DHX33抑制劑可解除對p53蛋白的磷酸化抑制，使p53恢復對DNA損傷的監控功能。
DHX9也屬于RNA解旋酶DEAH-box家族，是一種ATP依賴(lài)性RNA解旋酶，可解旋RNA或DNA雙鏈體，以及DNA：RNA雜交體，在轉錄、翻譯和維持基因組穩定性中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現，DHX9基因敲除會(huì )導致病理性DNA/RNA 雜交體（R環(huán)）的積累，從而引起復制叉處的轉錄碰撞，造成單鏈和雙鏈DNA斷裂，并增加基因組的不穩定性。
DHX9被廣泛報道可促進(jìn)癌細胞的增殖、侵襲和轉移，并與不良預后顯著(zhù)相關(guān)。研究發(fā)現其缺失或化學(xué)抑制會(huì )觸發(fā)敏感腫瘤細胞中R環(huán)以及復制應激和DNA損傷標志物的積累。微衛星不穩定性（MSI）相關(guān)癌癥（如MSI-H型結直腸癌）以及同源重組修復缺陷（HRD）型腫瘤對DHX9表現出強烈的依賴(lài)性。此外，DHX9在自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中也可能發(fā)揮一定作用，但具體機制尚不完全清楚。
Accent Therapeutics開(kāi)發(fā)了兩款DHX9抑制劑，即ATX-559和ATX968。其中ATX-559于2024年10月獲FDA批準臨床，治療BRCA1或BRCA2缺陷型乳腺癌患者以及MSI-H和/或 dMMR 實(shí)體瘤，目前正在開(kāi)展1/2期臨床。ATX968是一種強效且選擇性DHX9抑制劑，小鼠體內PK結果顯示其口服300mg/kg，暴露量在12小時(shí)內高于EC90值。在MSI-H和dMMR結直腸癌異種移植小鼠模型中，ATX968以300 mg/kg一天兩次進(jìn)行給藥，可以顯著(zhù)消退腫瘤，在給藥28天后停止給藥，腫瘤體積也幾乎沒(méi)有增大。
我國勤浩醫藥基于片段的藥物設計策略也成功開(kāi)發(fā)出一類(lèi)全新分子結構的變構DHX9抑制劑GH3595，目前處于臨床前階段。體外實(shí)驗表明，該系列化合物在A(yíng)TP酶活性實(shí)驗中顯示出低納摩爾級的抑制效力，并能特異性抑制MSI-H型結直腸癌和HRD型乳腺癌細胞的增殖。在體內實(shí)驗中，GH3595系列化合物在小鼠體內具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性及安全性特征。而且，GH3595-001通過(guò)每日口服給藥方案，可顯著(zhù)誘導MSI-H型和HRD型移植瘤消退，且實(shí)驗過(guò)程中未觀(guān)察到動(dòng)物體重下降等不良反應。
總結
RNA解旋酶家族蛋白的成藥性是國內外藥企翹首期盼的領(lǐng)域，然而目前全球尚無(wú)針對RNA解旋酶的藥物獲批上市。不過(guò)，國內外已有部分藥企開(kāi)始布局該領(lǐng)域，我國藥企開(kāi)悅生命作為該領(lǐng)域的先驅?zhuān)壳耙延?款產(chǎn)品獲批臨床。期待RNA解旋酶抑制劑領(lǐng)域早日迎來(lái)重大突破。
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