在自免治療領(lǐng)域，傳統生物制劑一直長(cháng)期占據主導地位。以修美樂(lè )為代表的經(jīng)典藥物雖療效顯著(zhù)，但因需頻繁注射給藥、存在潛在感染風(fēng)險等局限性，導致患者用藥依從性較低。與之形成鮮明對比的是，口服自免藥物憑借居家便捷給藥、無(wú)需冷鏈運輸、生產(chǎn)成本可控等多重優(yōu)勢，正在加速崛起，成為行業(yè)下一個(gè)爆點(diǎn)。

       下一個(gè)爆點(diǎn)

       在全球范圍內，約有100種不同類(lèi)型的自免疾病，這些疾病幾乎可以影響從皮膚、關(guān)節到消化系統等身體的任何部位。流行病學(xué)數據顯示，銀屑病、特應性皮炎、哮喘等大適應癥覆蓋的患者群體已突破億級規模，構成自免領(lǐng)域的核心治療需求。

       根據弗若斯特沙利文的數據，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)規模正在快速增長(cháng)。規模由2018年的1137億美元增長(cháng)至2022年的1323億美元，并將于2030年攀升至1767億美元。

       圖片來(lái)源：弗若斯特沙利文報告

       長(cháng)期以來(lái)，生物制劑憑借精準靶向的優(yōu)勢，占據自免藥物市場(chǎng)的主導地位，但這類(lèi)藥物存在明顯的局限性，例如依賴(lài)注射給藥，需要專(zhuān)業(yè)醫護操作；對冷鏈運輸要求高，增加了使用難度和成本；同時(shí)，還存在潛在的免疫原性風(fēng)險，這些因素導致患者依從性普遍較低。

       小分子靶向藥物的技術(shù)突破，為自免治療領(lǐng)域帶來(lái)新的轉機。

       口服劑型的小分子藥物具備諸多天然優(yōu)勢，諸如無(wú)需專(zhuān)業(yè)醫護操作的便捷性；其良好的穿透性使其能夠突破血腦屏障，實(shí)現更精準的靶向治療；可與生物藥聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同潛力。此外，相較于生物藥復雜的生產(chǎn)工藝，口服藥生產(chǎn)成本大幅降低，進(jìn)一步凸顯了其在市場(chǎng)競爭中的優(yōu)勢。

       “2024年全球自免藥物銷(xiāo)售額TOP10”榜單顯示，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼，憑借在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎等多種自免疾病治療中的出色表現，2024年銷(xiāo)售額飆升至59.71億美元，同比增長(cháng)50.4%，位居榜單第七。Incyte/諾華聯(lián)合研發(fā)的小分子JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼，也以49.11億美元的銷(xiāo)售額成功躋身第九。這兩款小分子口服藥的亮眼成績(jì)，標志著(zhù)口服自免藥物已躋身全球TOP10自免藥物行列，未來(lái)憑借優(yōu)勢將更受市場(chǎng)青睞。

       巨頭競逐

       當前，國際制藥巨頭正通過(guò)高頻次的并購與戰略合作資本動(dòng)作，加速填充下一代口服自免藥物管線(xiàn)，在差異化競爭中構建技術(shù)與產(chǎn)品雙壁壘。

       強生：環(huán)肽技術(shù)重構IL-23口服化賽道

       IL-23作為連接先天免疫與適應性免疫的關(guān)鍵節點(diǎn)，其異常激活與銀屑病、潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等多種疾病密切相關(guān)。強生、艾伯維、諾華等企業(yè)早已在注射用IL-23抑制劑領(lǐng)域分食市場(chǎng)：強生的Stelara（烏司奴單抗）2024年銷(xiāo)售額達103.6億美元，艾伯維的Skyrizi（利生奇珠單抗）2024年銷(xiāo)售額為117億美元。

       強生通過(guò)與Protagonist公司合作，開(kāi)發(fā)口服環(huán)肽類(lèi)IL-23受體拮抗劑Icotrokinra（JNJ-2113），這是第一個(gè)選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽，并且適用于12歲及以上患有中度至重度斑塊狀銀屑病的成人和青少年。

       ICONIC-LEAD研究結果顯示，治療中重度銀屑病患者24周時(shí)，PASI 90應答率達到64.9%，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的4.4%；74.1%的JNJ-21133治療患者達到0/1分。

       禮來(lái)：押注口服IL-17

       在銀屑病領(lǐng)域，IL-17靶點(diǎn)是研發(fā)焦點(diǎn)。以注射用單抗為代表的創(chuàng )新藥，如諾華的蘇金單抗（Cosentyx）、禮來(lái)的依奇珠單抗（Taltz）憑借較好的治療效果，已成為全球銀屑病治療的核心產(chǎn)品。2024年，依奇珠單抗以18%的增速實(shí)現銷(xiāo)售額32.6億美元；蘇金單抗以25%的增速實(shí)現61.41億美元的銷(xiāo)售額，成為諾華銷(xiāo)售額第二大藥物。這些藥物的市場(chǎng)表現印證了IL-17靶點(diǎn)的巨大潛力。

       禮來(lái)并未滿(mǎn)足于依奇珠單抗取得的現有成績(jì)，而是積極探索新的增長(cháng)點(diǎn)，將目光投向口服藥物領(lǐng)域。

       2023年以24億美元收購DICE Therapeutics而獲得DC-806和DC-853，正式進(jìn)軍口服IL-17小分子藥物賽道。DICE Therapeutics通過(guò)其核心技術(shù)將IL-17受體的結合口袋轉化為可被小分子識別的結構，讓小分子藥物能精準結合IL-17受體，阻斷信號傳導。盡管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在進(jìn)行銀屑病臨床2期試驗，相比DC-806活性更強，有望實(shí)現更低的給藥劑量。

       賽諾菲：IRAK4降解劑的差異化突圍

       在JAK抑制劑競爭白熱化、IL-23/IL-17通路擁擠的背景下，賽諾菲另辟蹊徑，將寶押在IRAK4降解劑上。2020年賽諾菲與Kymera達成高達20億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)針對IRAK4的潛在first-in-class候選降解劑KT-474（SAR444656）。

       IRAK4作為T(mén)LR通路的核心激酶，其異常激活與多種自身免疫病相關(guān)，而傳統IRAK4抑制劑因抑制范圍過(guò)廣，導致感染風(fēng)險升高。降解劑則通過(guò)E3泛素連接酶精準降解IRAK4。在1期特應性皮炎臨床中，瘙癢程度減輕63%，評估患者疾病程度和嚴重性的EASI評分下降36%。

       艾伯維：NLRX1與IL-23雙管齊下

       艾伯維于2024年斥資收購Landos Biopharma，將其first-in-class口服NLRX1激動(dòng)劑NX-13納入管線(xiàn)。作為定位于線(xiàn)粒體的關(guān)鍵免疫調控蛋白，NLRX1通過(guò)獨特機制抑制NF-κB通路過(guò)度激活，從源頭阻斷多種促炎因子級聯(lián)反應。目前NX-13已進(jìn)入潰瘍性結腸炎2期臨床研究。

       在成功打造IL-23單抗明星產(chǎn)品Skyrizi（利生奇珠單抗）的基礎上，艾伯維進(jìn)一步強化該靶點(diǎn)布局。艾伯維通過(guò)收購Nimbus獲得處于臨床前階段的口服IL-23抑制劑，同步納入其專(zhuān)有肽合成平臺（Nimble技術(shù)）。這一布局旨在構建“生物藥+小分子”協(xié)同產(chǎn)品線(xiàn)：前者憑借高特異性占據中重度患者市場(chǎng)，后者以口服便利性滲透輕中度人群及維持治療場(chǎng)景，形成全病程覆蓋的立體化競爭優(yōu)勢。

       在挑戰中突圍

       盡管前景廣闊，口服自免藥物的研發(fā)之路卻充滿(mǎn)艱難險阻，諸多技術(shù)難題與現實(shí)困境亟待攻克。

       自身免疫疾病的發(fā)病機制極為復雜且高度異質(zhì)，以IL-23通路為例，盡管靶向該靶點(diǎn)的生物藥Skyrizi已成為百億級單品，但口服小分子抑制劑需精準抑制IL-23信號，避免因抑制同源的IL-12而干擾Th1細胞功能。對此，強生的Icotrokinra另辟蹊徑，通過(guò)靶向IL-23R而非p40亞基，實(shí)現了對IL-23的高度選擇性抑制，為同類(lèi)藥物研發(fā)提供了新思路。

       小分子藥物的安全性問(wèn)題必須重視。如口服JAK抑制劑因血栓風(fēng)險被FDA黑框警告；PROTAC分子潛在的非靶向毒性更需長(cháng)期系統監測。

       此外，中國市場(chǎng)的藥品集采政策持續推進(jìn)，促使臨床用藥選擇向高性?xún)r(jià)比產(chǎn)品傾斜，這對研發(fā)成本動(dòng)輒10億美元的創(chuàng )新藥（如口服肽類(lèi)、PROTAC）而言，如何在這片市場(chǎng)中快速站穩腳跟，值得深入思考。

       結語(yǔ)

       隨著(zhù)艾伯維NX-13、強生JNJ-2113等新一代口服藥進(jìn)入臨床，自免治療正從生物藥主導向生物藥與口服小分子協(xié)同的方向轉變。這場(chǎng)始于給藥方式的創(chuàng )新，不僅為全球數億患者帶來(lái)居家治療的便利，更標志著(zhù)自免治療商業(yè)競爭力的重塑。

       參考資料：

       1、各藥企官網(wǎng)、財報

       2、開(kāi)源證券

       3、荃信生物招股書(shū)

       4、《2024年全球自免藥物銷(xiāo)售額TOP10》，醫藥地理