近日，渤健和衛材聯(lián)合宣布，歐盟委員會(huì )已正式批準其抗淀粉樣蛋白β抗體藥物侖卡奈單抗（Lecanemab）上市，用于治療阿爾茨海默癥（AD）所致輕度認知障礙和輕度癡呆的成年患者。該適應癥限定于載脂蛋白Eε4（ApoEε4）非攜帶者或雜合子人群，且患者需經(jīng)確診存在淀粉樣蛋白病理證據。
回溯2024年7月，歐洲藥品管理局因為獲益-風(fēng)險比對Lecanemab上市申請給出“不推薦”意見(jiàn)。研發(fā)團隊通過(guò)補充額外數據，經(jīng)監管機構重新評估后，該藥物最終獲批，成為歐盟首個(gè)針對阿爾茨海默癥潛在病因的治療藥物。
1 逆襲之路
Lecanemab是一種人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，能夠選擇性中和并清除導致AD神經(jīng)病變的可溶性有毒Aβ聚集體，從而對AD病理過(guò)程產(chǎn)生積極影響并減緩疾病發(fā)展進(jìn)程。2014年3月，渤健與衛材達成協(xié)議，獲得該藥物的共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
2023年1月，美國FDA依據2b期概念驗證性試驗數據，以加速批準途徑許可侖卡奈單抗上市，適應癥為經(jīng)病理學(xué)確認存在β淀粉樣蛋白沉積的阿爾茨海默癥所致輕度認知障礙或輕度癡呆患者。6個(gè)月后，隨著(zhù)驗證性3期Clarity AD研究的積極結果發(fā)布，該藥獲FDA完全批準；2024年1月，中國也批準了其上市申請。
在Clarity-AD研究中，雖然該臨床試驗固然達到了主要終點(diǎn)，但接受侖卡奈單抗治療18個(gè)月后，相較于安慰劑組，在CDR-SB評分上僅改善0.45分，療效差異較小，對于18分的CDR-SB量表而言，未能充分展現出顯著(zhù)的臨床效果。在安全性方面，侖卡奈單抗治療組的淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）發(fā)生率為21.7%，雖然大多數均為輕度、無(wú)癥狀，但在898名患者中依然有5位出現了＞1cm的腦出血。
這樣的結果引發(fā)了對其“臨床意義”的爭議：盡管侖卡奈單抗通過(guò)清除β淀粉樣蛋白斑塊實(shí)現了病理逆轉，但其對認知功能的改善局限于統計學(xué)顯著(zhù)，而非臨床意義上的重大突破。
2024年7月，歐洲藥品管理局基于獲益-風(fēng)險比評估，以“延緩認知衰退的臨床獲益不足以抵消腦水腫/出血風(fēng)險”為由，對其上市申請作出否定性決定。
面對EMA的否決，衛材/渤健基于Clarity AD試驗補充了相關(guān)數據。一方面，通過(guò)亞組分析證實(shí)ApoEε4非攜帶者/雜合子的療效優(yōu)勢；另一方面，提交長(cháng)期安全性數據。2024年11月，EMA人用藥品委員會(huì )（CHMP）基于上述補充信息逆轉此前立場(chǎng)，建議批準。
侖卡奈單抗此次在歐盟正式獲批是基于完善后的Clarity AD研究的數據。在該試驗中，侖卡奈單抗達到了主要終點(diǎn)以及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結果具有統計學(xué)顯著(zhù)性。
這項納入1795名早期A(yíng)D患者（含1521名歐盟適應癥人群）的全球3期試驗中，治療組每?jì)芍芙邮芤淮?0mg/kg侖卡奈單抗，治療18個(gè)月后，歐盟適應癥人群的CDR-SB分數下降幅度較安慰劑組減少31%，次要終點(diǎn)ADCS MCI-ADL量表評分下降33%，證實(shí)其對患者日常生活能力的保護作用。常見(jiàn)不良反應包括輸液相關(guān)反應（26%）、ARIA-H（13%）、頭痛（11%）及ARIA-E（9%）。
在商業(yè)化進(jìn)程中，衛材公布的數據展現出侖卡奈單抗強勁的市場(chǎng)表現。2024年前三季度，侖卡奈單抗斬獲了約296億日元（約合1.94億美元）的營(yíng)收佳績(jì)，同比增幅高達約2084%。這一同比超2000%的增長(cháng)率釋放出強烈信號，預示著(zhù)這款治療阿爾茨海默癥的新藥擁有極為值得期待的市場(chǎng)前景。
2 冰火兩重天
同為β淀粉樣蛋白靶向藥物，2025年3月，禮來(lái)的多奈單抗（Donanemab）治療AD的上市申請遭EMA正式否決，理由是該藥物減緩認知衰退的能力不足以抵消患者出現嚴重腦腫脹的風(fēng)險。
根據EMA評估，多奈單抗的研究中最關(guān)鍵的安全性隱患是試驗組頻繁出現淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA）。數據顯示，試驗組ARIA總體發(fā)生率為36.8%，遠遠高于安慰劑組的14.9%，并且包含3例致死病例。進(jìn)一步分析低風(fēng)險亞組（不攜帶ApoE4基因人群）發(fā)現，試驗組ARIA發(fā)生率仍達24.7%，且存在0.8%的嚴重ARIA事件（含1例死亡）。
療效方面，總體iADRs評分顯示，試驗組患者病情惡化程度為10分，安慰劑組為13分；在非ApoE4攜帶亞組中，兩組惡化分值分別為14分和16分。但目前針對非ApoE4基因攜帶患者，尚缺乏長(cháng)期療效的證據支持。
Donanemab雖然能夠減緩認知衰退35%，但這一效果并未達到“臨床意義”的閾值。EMA認為，Donanemab的有限療效收益仍不足以抵消其引發(fā)致命性ARIA的風(fēng)險。
歐洲藥品管理局對禮來(lái)公司的阿爾茨海默癥藥物Donanemab亮起紅燈，背后緣由與此前否決Lecanemab時(shí)如出一轍，都聚焦于嚴重的安全性問(wèn)題。其中，淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常風(fēng)險，是這兩款Aβ單抗藥物必須解決的難題。
在與EMA溝通期間，衛材/渤健給出的補充分析顯示，在僅攜帶1個(gè)或沒(méi)有APOE4拷貝的患者里，出現腦水腫的比例為9%，腦出血比例是13%；而最初全人群分析中，這兩個(gè)數據分別為12.6%和16.9%?；诖?，EMA判定，對于只有1個(gè)或沒(méi)有ApoE4拷貝的早期A(yíng)D患者，侖卡奈單抗利大于弊。這就是人用藥品委員會(huì )（CHMP）在4個(gè)月后改變主意，同意授予侖卡奈單抗上市許可的關(guān)鍵原因。
禮來(lái)的Donanemab和衛材/渤健的Lecanemab此前均已通過(guò)美國FDA批準上市，而在EMA這里折戟，這也從側面說(shuō)明了歐美監管邏輯存在明顯差異。
FDA側重未滿(mǎn)足的臨床需求，愿意接受較小的療效獲益（如認可CDR-SB評分0.45分的差異），而EMA強調療效與風(fēng)險的平衡，要求藥物必須具有明確的臨床獲益，同時(shí)對ARIA等嚴重副作用容忍度更低。這種差異在多奈單抗的審批中更為明顯——盡管其在非ApoE4攜帶亞組中顯示出一定療效，但長(cháng)期數據的缺失與更高的安全風(fēng)險，最終導致EMA維持否決。
阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)難度大、周期長(cháng)，且患者有著(zhù)迫切的治療需求。為推動(dòng)該病治療藥物的研發(fā)與審批，行業(yè)呼吁改革監管政策，希望借鑒FDA的“突破性療法”通道，加速審批流程，在確保一定安全性的前提下，助力更多有潛力的藥物早日上市。
3 結語(yǔ)
在阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域，歐洲終于迎來(lái)首 款藥物。未來(lái)，需要監管機構、藥企等一起努力，靠技術(shù)創(chuàng )新、政策優(yōu)化讓更多的AD藥物落地，破解“研發(fā)黑洞”的難題，給全球患者增添希望。
參考資料：
1、各公司官網(wǎng)、財報
2、《命運殊途：阿爾茨海默病Aβ抗體研究觀(guān)察》，同寫(xiě)意
3、《暴增超2000%！兩款單抗，撐起阿爾茨海默病一片天》，藥時(shí)代
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