近日，科濟藥業(yè)發(fā)布公告，其Claudin18.2 CAR-T療法舒瑞基奧侖賽，在針對胃癌的中國關(guān)鍵二期臨床研究中成功達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這一主要終點(diǎn)。

       相較于研究者所選取的治療組，該療法在PFS方面展現出顯著(zhù)的提升與改善，這無(wú)疑為胃癌治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望，成為實(shí)體瘤CAR-T的重要里程碑突破。

       下一道曙光

       胃癌，作為全球發(fā)病率和死亡率居高不下的惡性腫瘤，一直是醫學(xué)界亟待攻克的難題。數據顯示，我國每年新發(fā)胃癌病例約42.4萬(wàn)，死亡人數近30萬(wàn)，發(fā)病與死亡人數約占全球的二分之一。在臨床上，胃癌約占胃惡性腫瘤的95%以上，每年新診斷的癌癥病例數中，胃癌高居第四位，在癌癥病死率中排名第二。

       長(cháng)久以來(lái)，傳統的治療手段如手術(shù)、放療和化療，在胃癌治療上存在諸多局限。早期胃癌患者通過(guò)手術(shù)切除有較高治愈率，術(shù)后五年生存率可達90%-100%。但遺憾的是，我國胃癌患者早期占比很低，僅約20%，大多數患者發(fā)現時(shí)已是進(jìn)展期甚至晚期。對于晚期胃癌患者，手術(shù)難以徹底切除腫瘤，放化療的療效有限且副作用較大，患者五年生存率不足30%，預后極差，常常伴隨著(zhù)復發(fā)、轉移，以及腸梗阻、腹部疼痛等并發(fā)癥，生存質(zhì)量也大打折扣。這使得眾多胃癌患者和家屬在與病魔的抗爭中，承受著(zhù)巨大的身心壓力，也促使著(zhù)科研人員和醫療從業(yè)者不斷探尋更為有效的治療方案，為胃癌患者點(diǎn)亮希望之光。

       在攻克胃癌的艱難征程中，CAR-T療法猶如一顆閃耀的新星，為無(wú)數患者帶來(lái)了新的曙光。CAR-T，全稱(chēng)為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種極具創(chuàng )新性的癌癥治療手段?？茲帢I(yè)潛心研發(fā)的Claudin18.2 CAR-T療法，便是聚焦于Claudin18.2這一關(guān)鍵靶點(diǎn)。

       Claudin18.2是Claudin蛋白質(zhì)家族的重要成員，正常狀態(tài)下，它僅低調地表達于胃粘膜分化上皮細胞，可一旦細胞發(fā)生癌變，它就在胃腺癌中高調現身，約70%的胃腺癌患者體內都能檢測到它的異常表達，在胰腺癌等其他實(shí)體瘤中也頻繁出現。這一特性讓Claudin18.2成為癌細胞的一個(gè)“致命弱點(diǎn)”，科濟藥業(yè)的科研團隊敏銳地捕捉到這一點(diǎn)，針對性地開(kāi)發(fā)出Claudin18.2 CAR-T療法，為癌癥治療開(kāi)辟了一條全新的“精準打擊”之路。

       優(yōu)勢顯著(zhù)

       2024年6月，國際著(zhù)名醫學(xué)期刊《Nature Medicine》發(fā)布了科濟藥業(yè)Claudin18.2 CAR-T療法（CT041）I期臨床試驗的最終結果，猶如一聲振奮人心的號角，為胃癌治療領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的突破。在這項研究中，共有98例患者接受了CT041輸注，自單采以來(lái)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)達32.4個(gè)月，為數據的可靠性和穩定性提供了堅實(shí)保障。

       整體來(lái)看，98例患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達到38.8%，這意味著(zhù)近四成患者的腫瘤有明顯縮??；疾病控制率（DCR）更是高達91.8%，表明絕大多數患者的病情得到了有效控制，腫瘤不再肆意進(jìn)展。細分到51例CT041單藥治療、存在靶病灶的胃癌/食管胃結合部腺癌患者中，成績(jì)更為亮眼，ORR飆升至54.9%（28/51），也就是說(shuō)超過(guò)半數患者的腫瘤顯著(zhù)退縮；DCR達到了驚人的96.1%（49/51），近乎所有患者都從中獲益。中位緩解時(shí)間（mDOR）為6.4個(gè)月，這代表著(zhù)患者能夠在較長(cháng)一段時(shí)間內維持良好的腫瘤緩解狀態(tài)。

       與傳統療法相比，這些數據堪稱(chēng)飛躍。傳統的化療方案，客觀(guān)緩解率通常在20%-30%之間徘徊，疾病控制率也難以突破70%，且緩解持續時(shí)間較短，往往在3-4個(gè)月。而Claudin18.2 CAR-T療法不僅讓更多患者的腫瘤得到控制，還為他們爭取到了更長(cháng)久的高質(zhì)量生存時(shí)間，改寫(xiě)了胃癌治療的歷史。

       Claudin18.2 CAR-T療法最為突出的優(yōu)勢便是精準靶向性。傳統化療藥物如同“散彈槍”，在殺傷癌細胞的同時(shí)，也會(huì )對正常細胞造成大面積“誤傷”，引發(fā)諸如脫發(fā)、惡心、免疫力下降等諸多不良反應，讓患者苦不堪言。而Claudin18.2 CAR-T療法則像是一枚精準的“導 彈”，憑借CAR結構對Claudin18.2抗原的特異性識別，能夠在茫茫細胞海洋中精準鎖定癌細胞，直接發(fā)起攻擊。這種精準打擊模式極大地減少了對正常組織的損傷，使得治療更加有的放矢，為患者帶來(lái)更高效且低毒的治療體驗。

       從臨床試驗數據來(lái)看，其療效令人矚目。與傳統化療、靶向治療等手段相比，Claudin18.2 CAR-T療法在客觀(guān)緩解率、疾病控制率以及緩解持續時(shí)間上都展現出了壓倒性?xún)?yōu)勢。對于那些經(jīng)過(guò)多線(xiàn)治療后病情依然進(jìn)展的胃癌患者，傳統療法往往束手無(wú)策，而Claudin18.2 CAR-T療法卻能讓相當比例的患者腫瘤顯著(zhù)縮小，病情得到長(cháng)時(shí)間控制，為患者爭取到更多生存時(shí)間與更高生活質(zhì)量，改寫(xiě)了晚期胃癌治療的艱難局面。

       在安全性方面，Claudin18.2 CAR-T療法同樣表現出色。雖然CAR-T治療過(guò)程中可能會(huì )引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）等不良反應，但科濟藥業(yè)通過(guò)優(yōu)化工藝、嚴密監測，使得大部分患者出現的CRS癥狀都較為輕微，多為1-2級，通過(guò)對癥治療即可有效緩解。與傳統治療中可能出現的嚴重骨髓抑制、肝腎功能損害等毒副作用相比，Claudin18.2 CAR-T療法的安全性無(wú)疑為患者和醫生提供了更大的治療信心，讓患者在抗癌路上少了許多后顧之憂(yōu)。

       后浪奔涌

       在這場(chǎng)攻克胃癌、胰腺癌的賽跑中，信達生物的IBI345宛如一顆冉冉升起的新星，備受矚目。2022年1月20日，信達生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上登記了IBI345的一期臨床試驗，計劃入組30例Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，旨在Claudin18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中評估其安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。該試驗已于2021年12月啟動(dòng)，研究入組的對象為經(jīng)標準療法治療失敗的Claudin18.2陽(yáng)性的晚期胃癌或胰腺癌患者，年齡范圍為18歲-75歲。

       信達生物作為我國生物醫藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一，在創(chuàng )新藥物研發(fā)方面有著(zhù)深厚的底蘊與卓越的實(shí)力。此前，信達生物已在中國分別啟動(dòng)了靶向Claudin18.2的單抗IBI360和靶向Claudin18.2/CD3的雙特異性抗體IBI389的臨床試驗，且均在一期臨床中直接探索與PD-1抗體的聯(lián)合治療。而IBI345作為信達生物布局的第3款Claudin18.2靶向療法，采用通用“模塊化”結構設計，為一款靶向Claudin18.2的在研CAR-T細胞治療產(chǎn)品。這種模塊化設計，猶如為藥物搭建了一個(gè)靈活多變的“積木架構”，能夠根據不同患者的病情、身體狀況等因素，快速調整治療方案，精準打擊腫瘤細胞，有望在未來(lái)的臨床試驗中展現出獨特的優(yōu)勢，為胃癌、胰腺癌患者帶來(lái)更多的生存希望。

       除了信達生物，還有眾多藥企在Claudin18.2靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品研發(fā)賽道上奮勇?tīng)幭?。再鼎醫藥在Clinicaltrails.gov網(wǎng)站登記了Claudin 18.2抗體ZL-1211的美國1/2期臨床，計劃入組162例晚期實(shí)體瘤患者，其獨特的抗體設計，有望精準識別并結合Claudin18.2靶點(diǎn)，阻斷腫瘤細胞的生長(cháng)信號傳導通路；天境生物Claudin 18.2/4-1BB雙抗TJ033721的臨床試驗申請獲得NMPA受理，這種雙抗結構，一頭靶向Claudin18.2，另一頭激活4-1BB共刺激信號，猶如為免疫系統裝上了“導航”與“加速器”，能更有效地引導免疫細胞殺傷腫瘤細胞；禮新醫藥自主研發(fā)的CLDN18.2 ADC LM-302獲得臨床默示許可，ADC藥物憑借其“生物導 彈”般的精準投遞能力，將化療藥物定向輸送至腫瘤細胞內部，實(shí)現對癌細胞的“定點(diǎn)爆破”，在不損傷周?chē)＝M織的前提下，強效殺傷腫瘤。

       在國際上，安斯泰來(lái)的單抗Zolbetuximab研發(fā)速度最快，處于臨床Ⅲ期，其在胃及胃食管交界處腺癌的治療中已展現出強大的潛力，過(guò)往試驗數據表明，使用Zolbetuximab+CAPOX化療方案治療局部晚期或轉移性胃癌患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月，相較于單純化療，患者的生存獲益得到了顯著(zhù)提升；安進(jìn)/百濟神州共同研發(fā)的Claudin 18.2/CD3雙抗AMG910正在國外開(kāi)展70例Claudin 18.2陽(yáng)性胃癌患者的I期臨床試驗，通過(guò)同時(shí)靶向腫瘤細胞表面的Claudin 18.2與免疫細胞表面的CD3，巧妙地拉近腫瘤細胞與免疫細胞的距離，讓免疫細胞能更高效地識別并殺傷癌細胞。

       這些藥企的多元探索，使得Claudin18.2靶點(diǎn)藥物研發(fā)領(lǐng)域呈現出一片生機勃勃的景象，每一款在研產(chǎn)品都承載著(zhù)無(wú)數科研人員的心血與期望，也讓患者們看到了更多戰勝病魔的曙光。

       參考文獻：Qi,C.,Shen,L.,Zhang,X.,et al.(2024).Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers:phase 1 trial final results.Nature Medicine,10.1038/s41591-024-02675-0