今日（12月9日），先聲藥業(yè)集團旗下的抗腫瘤創(chuàng )新藥公司先聲再明宣布，其自主研發(fā)的Polθ抑制劑SIM0508用于晚期實(shí)體瘤的臨床研究已于近日在復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院實(shí)現全球首例患者用藥。
這項國際多中心、開(kāi)放標簽、I期研究，旨在評價(jià)SIM0508單藥和聯(lián)合治療在局部晚期/轉移性實(shí)體瘤成人受試者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。該研究已于2024年8月22日和8月29日獲NMPA和FDA批準在中美同步開(kāi)展。
SIM0508是先聲再明自主研發(fā)的一種選擇性靶向Polθ的強效小分子抑制劑，也是中國首個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的Polθ抑制劑。該分子可通過(guò)抑制Polθ的活性，阻斷MMEJ修復，進(jìn)而選擇性抑制HRD腫瘤細胞的增殖，并可與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑或化療藥物聯(lián)用，產(chǎn)生顯著(zhù)的協(xié)同增效作用，以解決臨床耐藥問(wèn)題。
SIM0508在臨床前研究中表現出良好的口服藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性，未觀(guān)察到明顯的血液學(xué)毒性，提示其與PARP抑制劑或化療藥物聯(lián)用產(chǎn)生的疊加血液毒性風(fēng)險較低，有潛力成為一款治療多種HRD實(shí)體瘤的創(chuàng )新抗癌療法。其相關(guān)研究數據曾發(fā)表于2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )。
<Polθ抑制劑在研進(jìn)展>
DNA聚合酶θ（Polθ）屬于DNA聚合酶A家族，由哺乳動(dòng)物細胞中的POLQ基因編碼。Polθ是MMEJ途徑的重要組成部分，作為效應蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復。研究發(fā)現，DNA末端切除發(fā)生時(shí)，在存在BRCA2的情況下，BRCA2不僅將重組酶RAD51募集到DSB促進(jìn)HR，而且還抑制替代末端連接（alt-EJ）等修復途徑。
研究發(fā)現，Polθ在正常組織中幾乎不表達，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤中高表達，而且這些瘤種中又普遍存在HR修復缺陷。因此，Polθ被認為是合成致死藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
藥智數據顯示，目前全球在研的Polθ抑制劑，大多處于1/2期臨床階段，適應癥主要針對多種實(shí)體瘤。
圖1 全球部分在研Polθ抑制劑進(jìn)展
圖片來(lái)源：藥智數據
Artios Pharma是Polθ領(lǐng)域的資深玩家，ART4215是Artios開(kāi)發(fā)的一種選擇性的口服生物可利用的POLQ聚合酶結構域小分子抑制劑，也是全球首個(gè)Polθ抑制劑。來(lái)自第一階段的劑量組初步數據表明，ART4215具有良好的耐受性。
GSK101（IDE705）是一種潛在首 創(chuàng )Polθ小分子抑制劑。臨床前研究顯示，在BRCA突變模型中，GSK101聯(lián)用niraparib與單藥相比，能產(chǎn)生更深入、更持久的抗腫瘤作用。
參考來(lái)源：
1、藥智數據
2、https://mp.weixin.qq.com/s/1HDydMrrUJQroYOr80aqNQ
3、https://mp.weixin.qq.com/s/xzLjgulb_ieFbhh-67cmLw
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