GSPT1是一種翻譯終止因子，通過(guò)結合eRF1（真核翻譯釋放因子1）來(lái)識別mRNA上的終止密碼子，促使翻譯完成的蛋白質(zhì)從核糖體中分離出來(lái)，從而終止蛋白質(zhì)的翻譯。此外，GSPT1還參與其他細胞過(guò)程，如無(wú)義介導的mRNA衰變（NMD），該機制對mRNA的質(zhì)量控制具有重要作用。
研究發(fā)現，GSPT1在腫瘤細胞中的表達水平往往發(fā)生異常，其上調與不良預后直接相關(guān)。下調GSPT1可以導致多種腫瘤細胞中關(guān)鍵蛋白的異常表達，進(jìn)而抑制腫瘤細胞的增殖或誘導其凋亡。而且，隨著(zhù)對GSPT1在腫瘤發(fā)生與進(jìn)展中的作用的深入了解，研究人員發(fā)現GSPT1不僅在細胞周期的調控中發(fā)揮作用，還參與細胞對遺傳毒性應激的應答機制。
GSPT1靶向藥進(jìn)展
GSPT1被認為是腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)，據不完全統計，目前全球藥企已研發(fā)出多款在研GSPT1靶向藥，如Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、Orum Therapeutics的ORM-5029和ORM-6151、睿躍生物的CG009301。
MRT-2359是一款高選擇性GSPT1靶向口服分子膠降解劑，通過(guò)引導E3泛素連接酶和轉譯終止因子GSPT1的相互作用，導致GSPT1蛋白的降解。該藥被開(kāi)發(fā)用于治療MYC家族基因過(guò)表達腫瘤，已在體外實(shí)驗中對MYC高表達癌癥細胞系表現出可喜的抗癌活性，在小鼠腫瘤模型中顯示出劑量依賴(lài)性抗癌效力。
已公布的MRT-2359治療MYC驅動(dòng)實(shí)體瘤的1/2期試驗的中期PK/PD和臨床數據顯示：MRT-2359能夠顯著(zhù)降低患者腫瘤中的GSPT1蛋白水平，并且在生物標志物陽(yáng)性腫瘤患者中觀(guān)察到腫瘤尺寸減小。安全性方面，任何劑量下均未發(fā)現高血壓、細胞因子釋放綜合征或具有臨床意義的低鈣血癥，而這些已被報告為其他 GSPT1降解劑的安全限制。
2023年10月，Monte Rosa Therapeutics與羅氏達成戰略合作和授權協(xié)議，共同發(fā)現、開(kāi)發(fā)創(chuàng )新分子膠降解劑（MGD），針對不可成藥的癌癥和神經(jīng)疾病靶點(diǎn)。據協(xié)議，Monte Rosa Therapeutics將獲得5000萬(wàn)美元的前期付款，并且有資格獲得未來(lái)可能超過(guò)20億美元的臨床前、臨床期、商業(yè)和銷(xiāo)售里程碑付款。
ORM-5029是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗的抗體偶聯(lián)降解劑（DAC），其抗體部分是HER2抗體帕妥珠單抗，payload是SMol006（一種GSPT1降解劑）， 連接子是Val-Cit PABc。臨床前數據顯示：與SMol006、HER2靶向ADC Kadcyla和/或Enhertu相比，ORM-5029治療HER2表達細胞系的療效增強了10-1000倍，其細胞殺傷活性遠優(yōu)于SMol006、CC-885、以及Kadcyla和Enhertu。
ORM-6151是一種CD33靶向DAC，被開(kāi)發(fā)用于治療急性髓性白血?。ˋML）和其他CD33表達惡性腫瘤。臨床前試驗顯示：ORM-6151在所有原發(fā)、非傳代AML細胞中表現出強大的體外細胞活性，與典型的靶向CD33的ADC（Mylotarg）或GSPT1降解分子（CC90009）相比，效力更優(yōu)。
2023年11月6日，Orum Therapeutics與百時(shí)美施貴寶（BMS）達成最終協(xié)議。據協(xié)議，BMS將收購ORM-6151，向Orum Therapeutics支付1億美元的預付款，以及總交易價(jià)值1.8億美元的里程碑付款。
值得一提的是，BMS很早就在布局GSPT1靶點(diǎn)，其全資子公司新基開(kāi)發(fā)了第一代GSPT1降解劑CC9009。該藥是第一個(gè)選擇性靶向GSPT1的臨床候選藥物，2016年進(jìn)入臨床試驗階段，但后來(lái)由于毒性和有效性不足研發(fā)終止。
CG009301是高選擇性GSPT1靶向蛋白降解劑，2024年10月在國內獲批臨床，用于治療復發(fā)或難治性血液惡性腫瘤。
此外，St. Jude兒童研究醫院的Taosheng Chen等人于2022年12月公布了新型GSPT1分子膠降解劑SJPYT-195的設計、合成和生物學(xué)數據。SJPYT-195以SPA70（一種PXR受體拮抗劑）與沙利度胺偶聯(lián)所得，可高效降解GSPT1，從而誘導PXR蛋白的降解。體外實(shí)驗表明：SJPYT-195可降解GSPT1，從而誘導PXR蛋白的降解，并對SNU-C4細胞系生長(cháng)有明顯抑制作用。
總結
GSPT1被認為是腫瘤治療的潛力靶點(diǎn)，其靶向藥的抗腫瘤潛力已在臨床前研究中得到證實(shí)。不過(guò)，目前全球GSPT1靶向藥相對較少，且主要為分子膠降解劑和抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）。研發(fā)進(jìn)度上，已公開(kāi)的幾款GSPT1靶向藥大多處于1、2期臨床。新藥研發(fā)漫長(cháng)且高風(fēng)險，期待GSPT1靶點(diǎn)可以早日突破臨床，獲得監管批準，造福腫瘤患者。
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