11月11日，翰森制藥宣布其P2X3受體拮抗劑HS-10383治療慢性咳嗽的1期臨床試驗取得積極成果，且亮相在中國香港舉行的亞太呼吸學(xué)會(huì )會(huì )議（APSR 2024）。

       HS-10383是翰森制藥自主研發(fā)的一種高選擇性P2X3受體拮抗劑，被開(kāi)發(fā)用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，該藥正在進(jìn)行一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行設計的2期研究，以評估其在不同劑量下每日一次，口服給藥的療效、安全性和耐受性。

       此次公布的1期臨床試驗結果顯示：HS-10383整體耐受性良好，所有不良事件均為輕度至中度。而且，HS-10383半衰期長(cháng)（終末半衰期達35-48小時(shí)），支持每日一次的口服給藥。而且，研究中沒(méi)有觀(guān)察到味覺(jué)障礙相關(guān)的不良事件（AEs），且沒(méi)有TEAEs導致終止治療的情況。

       關(guān)于難治性或不明原因慢性咳嗽

       難治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指經(jīng)過(guò)常規治療后咳嗽仍無(wú)明顯緩解，或無(wú)法明確病因的咳嗽，其特征是持續超過(guò)八周的頑固性咳嗽。發(fā)病機制上，咳嗽敏感性增高被認為是難治性慢性咳嗽主要的病理生理學(xué)特征，而神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)重塑是咳嗽敏感性增高相關(guān)的重要機制。

       RUCC嚴重影響患者的生活質(zhì)量，據統計全球約10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽時(shí)間>8周），全球RUCC病人超2800萬(wàn)，中國超700萬(wàn)，且受環(huán)境、人口老齡化、后疫情時(shí)代等因素影響逐年遞增。目前，RUCC治療主要集中在癥狀管理方面，有效治療選擇有限，且缺乏長(cháng)期治療方案。

       P2X3受體拮抗劑進(jìn)展

       P2X3受體拮抗劑被認為是治療RUCC的潛力藥物。P2X3受體是一種ATP門(mén)控的非選擇性陽(yáng)離子通道，被ATP激活后可以誘導非選擇的陽(yáng)離子內流（主要是Ca2+），使細胞發(fā)生去極化，激活胞內相關(guān)受體，進(jìn)而傳導相關(guān)的信號。P2X3受體在神經(jīng)系統和呼吸系統中廣泛表達，研究發(fā)現其過(guò)度活化與慢性咳嗽、神經(jīng)炎癥、子宮內膜異位、膀胱過(guò)活、COPD、瘙癢等感覺(jué)神經(jīng)元超敏化直接相關(guān)。而P2X3受體介導的迷走神經(jīng)C和A纖維活化是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心因素之一，調節抑制P2X3活性將可降低傳入神經(jīng)興奮性以抑制咳嗽。

       據公開(kāi)資料，目前全球監管機構僅批準一款P2X3受體拮抗劑，即默沙東的Lyfnua（Gefapixant）。該藥是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑,通過(guò)與氣道C纖維上的P2X3受體結合，阻斷細胞外ATP的激活，從而減少感覺(jué)神經(jīng)元的興奮，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本獲批治療RUCC，2023年9月獲歐盟批準。

       2023年《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（JAMA）發(fā)表的一項重磅分析研究顯示：與安慰劑相比，每日兩次45 mg劑量的Gefapixant治療可降低RUCC患者的咳嗽頻率、咳嗽嚴重程度，并改善這部分患者的咳嗽特異性生活質(zhì)量。

       Gefapixant是默沙東于2016年收購Afferent Pharma時(shí)獲得，目前其還未在美國獲批，且曾于2022年、2023年兩次收到FDA的完整回復函（CRL）。而Gefapixant未在美國獲批，業(yè)界推測是其臨床試驗設計問(wèn)題，且已公布的臨床試驗結果并不理想。

       此外，目前全球還有多款在研P2X3受體拮抗劑，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。

       Eliapixant是拜耳公司開(kāi)發(fā)的一種口服選擇性P2X3受體拮抗劑。使用速釋片劑配方開(kāi)展的Eliapixant在健康受試者中的單劑量、首次人體試驗（FiH）研究表明，Eliapixant藥代動(dòng)力學(xué)呈食物依賴(lài)性和非劑量線(xiàn)性關(guān)系，藥物濃度達到最大值的時(shí)間為1.5～3 h，半衰期（t）為24～59 h。與空腹狀態(tài)相比，進(jìn)食狀態(tài)下Eliapixant的暴露量更大。在進(jìn)食狀態(tài)（10800 mg劑量范圍內）和禁食狀態(tài)下，暴露量低于劑量比例，Eliapixant對味覺(jué)的影響很小。

       《Clin Pharmacokinet》上發(fā)表的1期臨床研究結果顯示：較高劑量（200和750 mg）的Eliapixant產(chǎn)生的血漿濃度預計可達到至少80%的P2X3 受體占位（RO），且具有良好的耐受性，味覺(jué)相關(guān)AEs發(fā)生率較低。

       2021年9月，拜耳宣布每日兩次口服 Eliapixant 達到了針對難治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，Eliapixant 組患者的 24小時(shí)咳嗽計數減少27%。不過(guò)，研究中8%接受Eliapixant治療的患者因AE退出試驗，24%接受最高劑量Eliapixant治療的患者出現了與味覺(jué)相關(guān)的副作用。

       但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放棄了Eliapixant，將其權益退還給了Evotec SE。

       Camlipixant是BELLUS Health開(kāi)發(fā)的一種口服、高選擇性P2X3受體拮抗劑，對P2X3受體的親和力是Gefapixant的200倍。臨床數據顯示：Camlipixant通過(guò)選擇性抑制P2X3受體，可以降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，且產(chǎn)生味覺(jué)紊亂的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率相對較低。已公布的2b期臨床試驗結果顯示：接受治療第28天時(shí)，Camlipixant兩種劑量水平（50mg和200mg，每日兩次給藥）使難治性慢性咳嗽患者經(jīng)安慰劑調整的24小時(shí)咳嗽頻率降低了34%，且具有臨床意義和統計學(xué)顯著(zhù)性。而且，該藥具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥資20億美元收購BELLUS Health將Camlipixant納入囊中。

       Sivopixant是鹽野義公司開(kāi)發(fā)的一種口服高選擇性P2X3受體拮抗劑，具有靶點(diǎn)選擇性高，無(wú)味覺(jué)障礙副作用等優(yōu)勢。一項隨機、雙盲、安慰劑對照平行2b期臨床試驗結果顯示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可顯著(zhù)降低患者24小時(shí)咳嗽頻率、VAS評分，提高LCQ評分，6.5%的治療組患者出現輕度味覺(jué)障礙。

       QR052107B是朗來(lái)科技自主研發(fā)的新一代高選擇性P2X3受體拮抗劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療RUCC。實(shí)驗室內的體外和動(dòng)物模型試驗顯示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能夠有效地抑制P2X3受體的活化，減緩病理狀況進(jìn)展。2022年11月，該藥完成1期臨床試驗，并取得良好結果。值得一提的是，QR052107B是國內首家進(jìn)入臨床、每日口服一次的1類(lèi)新藥，其可完全避免味覺(jué)障礙相關(guān)不良反應，同時(shí)有望獲得更好的療效和依從性。

       TCR1672是泰德制藥自主研發(fā)的二代高選擇性P2X3抑制劑，被用于治療呼吸領(lǐng)域的RUCC和疼痛領(lǐng)域的子宮內膜異位癥等復雜性?xún)扰K痛。2021年12月，該藥在國內獲批臨床，用于治療難治性慢性咳嗽。

       WT-1108是維坦醫藥基于其特色創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)平臺WestanAI+研發(fā)的具有全新骨架結構、新作用機制、高亞型選擇性的P2X3受體抑制劑，具有穩定性與生物利用度高、藥效強、低味覺(jué)副作用等優(yōu)勢。2023年9月，該藥在國內獲批臨床，用于治療難治性或不明原因的慢性咳嗽。

       總結

       整體來(lái)看，P2X3受體拮抗劑主要開(kāi)發(fā)用于治療慢性咳嗽、子宮內膜異位癥等，但由于安全性和療效問(wèn)題，近年來(lái)P2X3受體拮抗劑在慢性咳嗽領(lǐng)域的進(jìn)展緩慢，甚至可以說(shuō)有點(diǎn)消極。但隨著(zhù)高選擇性、長(cháng)效P2X3受體拮抗劑的出現，P2X3受體拮抗劑或將迎來(lái)新突破。而且，除了上述適應癥，P2X3受體拮抗劑還有望用于治療心衰。

       2023年3月，Nature Communications發(fā)表的題為“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的論文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以觀(guān)察到頸動(dòng)脈體產(chǎn)生與呼吸障礙相關(guān)的自發(fā)性間歇爆發(fā)放電。心力衰竭時(shí)外周化學(xué)感受傳入神經(jīng)纖維中的P2X3受體表達上調，拮抗這些受體可消除間歇性爆發(fā)放電，恢復正常呼吸模式，平衡自主神經(jīng)系統，改善心臟功能，并減少炎癥及心力衰竭生物標志物。

       此外，隨著(zhù)難治性慢性咳嗽發(fā)病機制研究的深入，研究發(fā)現TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶點(diǎn)也有望成為難治性慢性咳嗽治療的潛力靶點(diǎn)。期待在藥企和研究人員的不懈努力下，難治性慢性咳嗽的治療早日迎來(lái)重大突破。