近日，Relay Therapeutics在SEC文件中披露，羅氏旗下基因泰克公司“選擇無(wú)故終止協(xié)議”，退回其SHP2抑制劑GDC-1971（RLY-1971，migoprotafib）。作為第四家違背SHP2合作協(xié)議的MNC，基因泰克的“無(wú)理由退貨”，將SHP2抑制劑再次推向風(fēng)口浪尖。
MNC紛紛退回SHP2抑制劑
Relay Therapeutics與基因泰克的合作始于2020年，當年12月14日，兩家公司達成合作協(xié)議，基因泰克獲得了RLY-1971的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。作為回報，Relay Therapeutics可獲得7500萬(wàn)美元的首付款、2500萬(wàn)美元的近期付款以及6.95億美元的里程碑付款。
目前，RLY-1971正在非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌等實(shí)體瘤中開(kāi)展I期臨床試驗。Relay已獲得總計1.218億美元付款。
盡管RLY-1971取得了里程碑式成果，但基因泰克決定毫無(wú)理由地終止這一協(xié)議，剝奪了Relay再獲得6.75億美元的機會(huì )。受此影響，Relay公司股價(jià)下跌1.78%。
在基因泰克終止此次協(xié)議之前，SHP2抑制劑已經(jīng)經(jīng)歷了幾次退貨。
2022年12月，Revolution Medicines宣布與賽諾菲終止雙方在SHP2抑制劑RMC-4630的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作。RMC-4630是Revolution Medicines開(kāi)發(fā)的一款口服SHP2別構抑制劑，在2022年世界肺癌大會(huì )（WCLC）上公布的數據，在接受RMC-4630聯(lián)合KRAS G12C抑制劑sotorasib治療的4例KRAS G12C抑制劑初治非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，3例(75%)達到經(jīng)證實(shí)的部分緩解（PR），4例(100%)得到疾病控制。
Revolution Medicines與賽諾菲的合作始于2018年7月，Revolution收到5000萬(wàn)美元的預付款，超5億美元開(kāi)發(fā)和注冊里程碑付款，將RMC-4630的全球獨家許可授權給賽諾菲；并在美國市場(chǎng)共同推廣RMC-4630，享受50/50的利潤分配。
2023年7月，艾伯維宣布基于資產(chǎn)組合與戰略決策原因，退回其從加科思獲得的SHP2抑制劑獨家權益。雙方關(guān)于SHP2抑制劑的合作開(kāi)始于2022年6月，艾伯維以4500萬(wàn)美元預付款，8.1億美元里程碑金額以及一定比例銷(xiāo)售分成，從加科思引進(jìn)了兩款SHP2抑制劑JAB-3312和JAB-3068的全球權益。
接二連三的退貨事件，為SHP2抑制劑的未來(lái)蒙上一層厚厚的陰影。
SHP2抑制劑還有未來(lái)嗎？
SHP2作為一種非受體蛋白酪氨酸磷酸酶，在生長(cháng)因子、細胞因子和整合素受體調節的細胞信號轉導下游發(fā)揮重要作用，并參與包括細胞存活、增殖和遷移等過(guò)程。SHP2與多個(gè)細胞內致癌信號傳導級聯(lián)反應相關(guān)，例如Jak / STAT，PI3K / AKT，RAS / Raf / MAPK，PD-1 / PD-L1 ，以及mTOR途徑。
作為連接多個(gè)細胞內致癌信號通路的重要樞紐，國內藥企自然不會(huì )錯過(guò)這樣一個(gè)極具前景的治療靶點(diǎn)。目前，加科思的JAB-3312進(jìn)展最快，處于III期臨床階段；勤浩醫藥的HBI-2376、加科思的JAB-3068處于II期階段，其余SHP2抑制劑尚處于I期或I/II期階段。
其中加科思的JAB-3312在收回相關(guān)權益后，其開(kāi)發(fā)策略將會(huì )更加靈活。在今年ASCO會(huì )議上，加科思報道了JAB-3312聯(lián)合KRAS G12C抑制劑戈來(lái)雷塞的II期數據。在194例NSCLC患者中，聯(lián)用組合的客觀(guān)緩解率（ORR）為64.7%，疾病控制率（DCR）為93.1%，中位PFS為12.2個(gè)月。其中最佳劑量組中，ORR數據更佳，為77.4%?；诖私Y果，加科思已開(kāi)始III期研究。
勤浩醫藥的SHP2抑制劑GH21（HBI-2376）臨床前研究結果顯示，在多種KRAS或EGFR突變的CDX/PDX模型中，GH21均表現出比同類(lèi)產(chǎn)品更強的效力。而且在MC38 Syngeneic小鼠模型中，GH21與PD-1抗體展現出良好的協(xié)同作用，
另外國內貝達藥業(yè)的SHP2抑制劑BPI-442096也在臨床研究中，在分子水平上，BPI-442096能夠顯著(zhù)變構抑制 SHP2 磷酸酶活性，而對磷酸酶家族其他成員無(wú)抑制。在細胞水平上，BPI-442096 對多種和 SHP2 傳導的致癌信號相關(guān)的實(shí)體瘤細胞都表現出較強的增殖抑制活性。在腫瘤免疫方面，BPI-442096能夠發(fā)揮較好的體外抑制PD-1/PD-L1結合的效能。
未來(lái)，或許與KRAS G12C聯(lián)用，可以成為SHP2抑制劑快速上市的一條途徑，不過(guò)新藥研發(fā)九死一生，國內藥企能彎道超車(chē)嗎，仍充滿(mǎn)未知。
參考來(lái)源：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/jacobio-pharma-presents-shp2-plus-kras-g12c-data-at-asco-302161187.html.
2.Bobone S, Pannone L, Biondi B, et al. Targeting Oncogenic Src Homology 2 Domain-Containing Phosphatase 2 (SHP2) by Inhibiting Its Protein-Protein Interactions. J Med Chem. 2021;64(21):15973-15990.
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