苯磺酸米洛巴林（Mirogabalin）是一種GABA類(lèi)似物，可作用于電壓敏感性鈣離子通道復合體（廣泛存在于身體各處介導疼痛傳遞和處理的神經(jīng)系統中）的α2-δ1亞基，從而起到治療慢性神經(jīng)性疼痛的作用。
該藥物由日本第一三共株式會(huì )社研發(fā)，于2019年1月8日在日本獲批上市，商品名為T(mén)arlige。主要用于治療全身性神經(jīng)病理性疼痛、糖尿病神經(jīng)病變、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。根據相關(guān)數據顯示，米洛巴林2021年全球銷(xiāo)售達2.68億美金，未來(lái)將進(jìn)一步增長(cháng)，預測峰值銷(xiāo)售將超過(guò)5億美金，其化學(xué)結構式如下：
圖片來(lái)源：尚科生物官微
米洛巴林原料藥從結構式上可以看出，該藥物分子具有三個(gè)手性中心，多個(gè)手性中心的構建是制備該化合物重點(diǎn)與難點(diǎn)。而且關(guān)鍵中間體（1R,5S）-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（化合物I，如下圖）的絕對構型的制備對于原料藥工藝放大生產(chǎn)是一大挑戰。
![中間體（1R,5S）-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/image/2024/07/17/10_26_54.png)
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第一三共株式會(huì )社在專(zhuān)利CN101878193中公開(kāi)了米洛巴林的制備方法，工藝路線(xiàn)（Scheme1）如下：
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該工藝路線(xiàn)以3-氧代己酸乙酯為起始原料，先跟烯丙基溴反應得到4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯，經(jīng)還原、水解反應得到4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸。緊接著(zhù)4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸溶解于醋酸酐中，加入醋酸鉀，加熱回流關(guān)環(huán)得到外消旋3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。該外消旋體通過(guò)Horner-Wadsworth-Emmons反應引入酯基側鏈，再經(jīng)過(guò)邁克爾加成反應得到硝基化合物，隨后通過(guò)ChiralSFC拆分得到關(guān)鍵的單一手性化合物。最后通過(guò)還原、Boc保護、鹽酸水解等反應得到最終產(chǎn)物米洛巴林。
這是米洛巴林原料藥早期合成工藝路線(xiàn)，考慮到ChiralSFC拆分成本高，而且目標產(chǎn)物收率低，后處理操作繁瑣，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。
2013年，第一三共株式會(huì )社在專(zhuān)利CN104245951中嘗試在較早的步驟中進(jìn)行光學(xué)拆分構建手性中間體。以外消旋3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮為底物，在還原酶、輔酶NAD等的作用下轉化為非目標構型醇和目標中間體(1R,5S)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（Scheme2）。
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但是該酶催化轉化底物濃度僅60g/L，無(wú)法滿(mǎn)足產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的要求，嚴重限制了米洛巴林的產(chǎn)業(yè)化應用。雖然目前有關(guān)酶法制備米羅巴林中間體I的研究很多，但是該反應催化底物濃度不高，因此，亟需尋找一種新的催化高濃度底物的酮還原酶。
針對現有技術(shù)的不足，尚科生物醫藥（上海）有限公司對該酶催化工藝進(jìn)行持續優(yōu)化，結合尚科生物龐大的酮還原酶庫，我們對酮還原酶進(jìn)行了多輪迭代進(jìn)化，找到的KREDX酶很好的解決了米洛巴林產(chǎn)業(yè)化的短板，從而提供了一種操作簡(jiǎn)單易于產(chǎn)業(yè)化的米洛巴林中間體I的制備方法。
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我們首先以外消旋3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（KSM1）為起始物料，在酮還原酶（KREDX）催化作用下，選擇性還原(1S,5R)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮為化合物II，保留米洛巴林中間體I，即目標化合物(1R,5S)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。該酮還原酶轉化底物濃度可高達200g/L，轉化率>98%，手性純度>98%，后處理操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
參考文獻：
CN101878193
CN102356061
CN104245951
CN202310331729.6
展會(huì )預告
08月15-16日，
第六屆CMC-China博覽會(huì )
（地址：蘇州國際博覽中心）
尚科生物展位號：E-C02
我們不見(jiàn)不散。
關(guān)于尚科生物
尚科生物醫藥（上海）有限公司成立于2007年底，現已成為集生物催化和合成生物學(xué)技術(shù)研發(fā)、醫藥中間體和原料藥生產(chǎn)、藥品制劑生產(chǎn)三位一體的產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)企業(yè)。尚科生物憑借四大技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)了超60個(gè)酶系的酶庫及輔酶系列產(chǎn)品（包括NMN、NAD、NADP、NADH、NADPH、FMN、FAD、PAPS等）。尚科生物的主營(yíng)業(yè)務(wù)包括：生物酶的開(kāi)發(fā)與應用，醫藥中間體、原料藥和功能化學(xué)品、藥品制劑的開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)和銷(xiāo)售；生物酶、醫藥中間體、原料藥、藥品制劑的CRO/CDMO服務(wù)。
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