最近我們制劑車(chē)間現場(chǎng)QA主管比較忙，一周內中間產(chǎn)品出現了4個(gè)批次的微生物污染，并且4個(gè)批次是4個(gè)品種。車(chē)間一共5條生產(chǎn)線(xiàn)，4 條生產(chǎn)線(xiàn)都出現了微生物超限度問(wèn)題，質(zhì)量部長(cháng)急得沒(méi)辦法了，要求進(jìn)行徹底調查污染來(lái)源。
質(zhì)量部長(cháng)按照目前超限的水平，啟動(dòng)微生物超標調查處理程序，無(wú)論是因為何種原因，生產(chǎn)環(huán)境肯定先要進(jìn)行一次徹底的清潔消毒，車(chē)間頂、墻、地、設備表面進(jìn)行全面的消毒液擦拭消毒，然后環(huán)境進(jìn)行臭氧消毒。制藥用水最遠的取樣點(diǎn)無(wú)異常，但根據要求也對純化水的分配系統進(jìn)行了全面消毒。
其次對操作人員又進(jìn)行了人為衛生行為規范的培訓，微生物基礎知識的培訓，強化微生物意識。
這不公司新來(lái)了質(zhì)量總監，據說(shuō)是找的獵頭公司重金引進(jìn)的。大家想讓總監給出出主意。質(zhì)量總監說(shuō)的話(huà)還是有道理的，他說(shuō)不懂微生物的人才這么反應過(guò)度。想要擊敗對手，前提是要充分了解對手，找出對方弱點(diǎn)，給予致命一擊。我們現有的措施就是太依賴(lài)殺滅的方法來(lái)治療微生物污染方向。實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中對于微生物的控制比較失控，例如物料方面不妨再加強一下管理，他還說(shuō)雖然我們生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料都是經(jīng)進(jìn)廠(chǎng)檢驗合格的，但我們也要依據物料易染微生物程度的不同，分別進(jìn)行管理。
這次污染都發(fā)生在成品包裝前段的存儲工序，這是一個(gè)共同點(diǎn)。?根據此階段物料的物理性質(zhì)，如都有使用蔗糖，并且此階段產(chǎn)品性狀為疏松多孔結構，比較適合微生物生長(cháng)繁殖，這種疏松多孔且自帶空間分割效果的環(huán)境，還能避免微生物種群間的惡性競爭導致的一方消亡，大家都能在“龐大”的空間中找到一個(gè)小角落繁衍生息。另外，根據微生物的生長(cháng)所需的元素出發(fā)，微生物和細胞主要有碳、氫、氧、氮等元素組成，這些元素占細胞干重的90%以上，還含有磷、硫、鉀等元素，碳氮比約為5：1，以上這些元素組成主要分子為水、蛋白質(zhì)、核酸、碳水化合物、類(lèi)脂、維生素等。找出含有微生物營(yíng)養物含量較多的物質(zhì)，進(jìn)行特殊管理，例如物料脫外包裝檢查有無(wú)破損，取樣過(guò)程減少過(guò)多人員操作，取樣前環(huán)境進(jìn)行自?xún)舨⒆龊糜涗浀取?/p>
通過(guò)總監對全員的微生物再培訓，我們從微生物生長(cháng)繁殖所需的六類(lèi)生長(cháng)要素入手，找出最易長(cháng)菌的物料，再捋一遍產(chǎn)品的質(zhì)量信息和MSDS卡片，對于易產(chǎn)生微生物的物料進(jìn)行重點(diǎn)管理。
質(zhì)量總監學(xué)微生物出身，介紹得比較詳細，算是從根上給我們講解了，借此機會(huì )也跟讀者朋友一起重溫一下。根據元素守恒定律，微生物的細胞組成與微生物和生長(cháng)要素密切相關(guān)，微生物在營(yíng)養要素水平上都在6大類(lèi)的范圍內，即碳源、氮源、能源、無(wú)機鹽、生長(cháng)因子和水。
碳源，一切滿(mǎn)足微生物生長(cháng)繁殖所需的元素稱(chēng)為碳源，對微生物來(lái)說(shuō)，人類(lèi)所發(fā)現的有機物幾乎都能被微生物利用作為碳源，從元素水平、化合物水平和培養基原料水平分布來(lái)看，碳源分為有機碳和無(wú)機碳，有機碳的化合物水平主要是蛋白質(zhì)、核酸、氨基酸、糖等分子，像牛肉浸膏、蛋白棟、明膠、淀粉等原料，能夠提供這些分子，微生物還可以利用空氣中的二氧化碳、自然界中的碳酸鈣等作為其食物中的碳元素來(lái)源。
無(wú)機鹽，無(wú)機鹽也是微生物生長(cháng)所不可缺少的營(yíng)養物質(zhì)。其主要功能是構成細胞的組成成分、作為酶的組成成分、維持酶的活性、調節細胞的滲透壓、氫離子濃度和氧化還原電位、作為某些自氧菌的能源。
磷、硫、鉀、鈉、鈣、鎂等鹽參與細胞結構組成,并與能量轉移、細胞透性調節功能有關(guān)。微生物對它們的需求量較大（10-4～10-3 mol/L），稱(chēng)為“宏量元素”。沒(méi)有它們，微生物就無(wú)法生長(cháng).鐵、錳、銅、鈷、鋅、鉬等鹽一般是酶的輔因子，需求量不大（10-8～10-6 mol/L）,所以，稱(chēng)為“微量元素”。不同微生物對以上各種元素的需求量各不相同。鐵元素介于宏量和微量元素之間。
日常生產(chǎn)的所使用的物料中，不能簡(jiǎn)單的認為物料中只提供一種微生物所生長(cháng)的原料，例如蔗糖、玉米淀粉等都是制藥工業(yè)中的常用原料，這些物料中碳源含量最多，而事實(shí)上它們幾乎包含了微生物所需要的全部營(yíng)養要素，只是各要素間的比例不一定合適而已。
凡是能提供微生物生長(cháng)繁殖所需氮元素的營(yíng)養源都能稱(chēng)為氮源，與碳源類(lèi)似，在微生物的培養基成分中，最常用的有機氮源是牛肉浸膏。凡需要從外界吸收現成的氨基酸作為氮源的微生物，就是氨基酸異常微生物。還有一部分微生物是不需要利用氨基酸作為氮源的，它們能把尿素、銨鹽、硝酸鹽甚至氮氣等簡(jiǎn)單的氮自行合成所需要的一切氨基酸，因而可以稱(chēng)為氨基酸自養微生物，如大腸桿菌、放線(xiàn)菌和真菌都是氨基酸自養型微生物。
能源，廣義上說(shuō)微生物可以利用的能源分為化學(xué)能和光能兩種。其中，化學(xué)能主要包括碳水化合物，還有各種其他物質(zhì)如硫元素，鐵元素等。另外一些微生物能夠利用光能。
生長(cháng)因子是除維生素以外包含堿基等，有時(shí)還包含氨基酸，生長(cháng)因子雖屬于一種營(yíng)養要素，但它和碳源、氮源和能源有所區別，即并非一具體微生物都需要外界為它提供生長(cháng)因子。
水，水在微生物生長(cháng)代謝活動(dòng)中必不可少，故仍作為營(yíng)養要素來(lái)考慮，水是地球上整個(gè)生命系統存 和發(fā)展的必要條件，它是一種優(yōu)良的溶劑，可保證幾乎一切生物化學(xué)反應的進(jìn)行。其次它可以維持生物大分子結構的穩定，并參與重要的生物化學(xué)反應，此外它還有許多優(yōu)良的物理性質(zhì)，如高比熱容、高汽化熱等，都是保證生命活動(dòng)十分重要的特性。微生物的細胞含水量很高，依細菌種類(lèi)的不同，其營(yíng)養體最少的也含有70%以上的含水量，細菌的芽孢含水量低于30%。
依據總監講解的微生物生長(cháng)要素，我們車(chē)間群策群力分將這幾種物料分析了出來(lái)，明膠、蔗糖、淀粉、針對這三種物料，制定嚴于國標的微生物內控制量標準，并在近期的供應商審計中，重點(diǎn)關(guān)注一下廠(chǎng)家的微生物控制策略。對物料的外包裝材料在進(jìn)廠(chǎng)時(shí)也要求無(wú)破損。輔料外包有破損若處理不當，在生產(chǎn)成藥品后，極易引起污染，造成嚴重后果。原則是盡量減少微生物數量，預防發(fā)生污染。
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