5月14日，拜耳在公布2024年Q1業(yè)績(jì)時(shí)透露，已終止Zaberdosertib（BAY 1834845）治療特應性皮炎的II期臨床。
Zaberdosertib是一款靶向白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4（IRAK4）的小分子抑制劑，于2017年2月首次啟動(dòng)I期臨床試驗。在健康男性受試者中進(jìn)行的I期研究結果顯示，Zaberdosertib可以顯著(zhù)抑制咪喹莫特乳膏誘導的皮膚炎癥反應，也可以顯著(zhù)降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反應蛋白、降鈣素原和IL-8對脂多糖誘導的炎癥反應的應答。
無(wú)獨有偶，早在2022年8月，制藥巨頭輝瑞宣布終止IRAK4小分子抑制劑PF-06650833的開(kāi)發(fā)，因為基于臨床三期試驗REALM-DCM的中期分析表明該試驗在不太可能達到其主要臨床終點(diǎn)。
IRAK4：炎癥性疾病的熱門(mén)靶點(diǎn)
IRAK4（白細胞介素-1受體相關(guān)激酶4)是人體IRAK激酶家族同工酶之一，在蛋白質(zhì)磷酸化以及細胞信號轉導中發(fā)揮了重要作用。它接收來(lái)自上游toll樣受體家族（TLRs）以及白細胞介素-1型受體家族(IL-1R)的信號，對其下游的NF-κB以及JNK信號通路進(jìn)行激活，對人類(lèi)的炎癥反應和腫瘤具有重要作用。IRAK4蛋白同時(shí)具有激酶活性以及支架功能，因此利用降解劑對其進(jìn)行降解能同時(shí)阻斷IRAK4的激酶功能以及支架功能，從而實(shí)現對信號通路的完全抑制，發(fā)揮良好的抗炎和抗腫瘤活性。
IRAK4 分子在TLRs/IL-1R 介導的信號通路的作用，除了經(jīng)典的激活下游NF-κB 及AP-1 轉錄因子、誘導炎癥因子、細胞因子、趨化因子的表達外，另外也有研究發(fā)現， IRAK4過(guò)表達可以增強LPS 誘導的NADPH 氧化酶活性，誘導下游的p38 MAPK 的信號轉導。這就將IRAK4 分子的生物學(xué)功能進(jìn)一步擴展，不僅僅是限制在TLRs /IL-1R 介導的信號通路中，更是廣泛參與了細胞內反應的網(wǎng)絡(luò )性調節。目前，開(kāi)發(fā)IRAK4為靶點(diǎn)的抗炎癥和腫瘤研究藥物方向以對IRAK4的產(chǎn)生抑制作用的小分子藥物為主，藥物類(lèi)型除針對IRAK4的單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)抑制劑以外，PROTAC也是一個(gè)重要方向。
IRAK4與TLR信號傳導
圖片來(lái)源：參考來(lái)源1
IRAK4研發(fā)：吉利德領(lǐng)跑小分子抑制劑，賽諾菲押注PROTAC
IRAK4作為T(mén)LRs/IL-1Rs 級聯(lián)信號通路中第一個(gè)激酶，因此在免疫疾病治療領(lǐng)域被認為是一個(gè)非常具有潛力的藥物靶點(diǎn)。在模式動(dòng)物中敲除或降低IRAK4活性，能夠緩解小鼠免疫性疾病，包括感染性休克，系統性紅斑狼瘡，急性肝損傷，心血管疾病及阿爾茨海默。
目前，針對IRAK4的抑制劑尚未獲批。臨床開(kāi)發(fā)方面，目前多家公司積極布局該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)，分子類(lèi)型主要為小分子抑制劑。其中吉利德、Curis、Kymera等項目均處于2期臨床，國內朗來(lái)科技、正大天晴緊隨其后也已推進(jìn)至2期臨床。其中Kymera的KT-474是首個(gè)針對IRAK4靶點(diǎn)的PROTAC藥物，也有兩個(gè)適應癥也處于2期臨床，近期備受關(guān)注。另外，國內領(lǐng)泰生物的IRAK4降解劑LT-002是繼Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申請的國內首創(chuàng )、全球第二的IRAK4蛋白降解劑，同樣值得期待。
全球部分IRAK4藥物研發(fā)進(jìn)展整理
GS-5718
GS-5718 是吉利德開(kāi)發(fā)的一種有效的、選擇性的IRAK4抑制劑，正在臨床開(kāi)發(fā)用于治療炎癥性疾病。目前吉利德已經(jīng)結束了GS-5718對炎癥性腸病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的早期評估工作，這使得GS-5718只在系統性紅斑狼瘡中繼續開(kāi)發(fā)。值得一提的是，吉利德執行選擇權引進(jìn)Nurix Therapeutics的IRAK4蛋白降解劑項目NX-0479，印證了IRAK4領(lǐng)域和蛋白降解藥物在該領(lǐng)域的臨床潛力。
Emavusertib
Emavusertib （CA-4948）是由Curis 開(kāi)發(fā)的IRAK4 激酶抑制劑，在2021年6月舉行的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )2021 虛擬大會(huì )（EHA）上展示了在急性髓細胞性白血?。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）的1/2期臨床更新數據，包括基線(xiàn)原始細胞計數升高的9名可評估患者中有8名骨髓原始細胞減少，且觀(guān)察到四種客觀(guān)緩解等重要研究成果。然而在2022年4月，在研究不同劑量的口服 emavusertib與阿扎胞苷或維奈托克聯(lián)合用于復發(fā)或難治性AML或高風(fēng)險骨髓增生異常的患者的試驗中，由于一名患者因多種疾病死亡，FDA要求暫停新參與者的招募。4個(gè)月之后，在審查Curis公司提交的Emavusertib的綜合數據后，FDA解除了對Emavusertib的I/II期TakeAim Lymphoma研究的部分臨床暫停。
KT-474
KT-474 是Kymera研發(fā)的一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開(kāi)發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅動(dòng)的免疫炎癥性疾病，例如特應性皮炎、化膿性汗腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等。與靶向單一細胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導的炎癥，通過(guò)消除 IRAK4的激酶和支架功能來(lái)實(shí)現通路抑制。2020年7月，Kymera 曾與賽諾菲達成多項計劃的戰略合作，獲得1.5億美元的預付款，并可能獲得超過(guò)20億美元的潛在開(kāi)發(fā)、監管和銷(xiāo)售里程碑，以及可觀(guān)的特許權使用費；賽諾菲承諾將共同推進(jìn)KT-474到2期臨床研究。
去年11月，Kymera公司宣布KT-474的1期臨床試驗取得積極結果，且發(fā)表于Nature Medicine。目前賽諾菲正在進(jìn)行阿爾茨海默病和化膿性汗腺炎的2期KT-474研究，并于2023年10月給第一位化膿性汗腺炎患者服用。兩項試驗的研究完成日期預計在2025年第一季度。
結語(yǔ)
盡管輝瑞、拜耳的失利讓其他處于IRAK4研發(fā)的企業(yè)壓力陡增，同時(shí)也提示這一領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)面臨較大的挑戰，但這并未打消入局藥企的積極性和信心，特別是PROTAC技術(shù)的加持使這一領(lǐng)域再次煥發(fā)生機。IRAK4靶點(diǎn)仍被認為是最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一，不到最后關(guān)頭誰(shuí)也不愿輕言放棄。
參考來(lái)源
1. Su, L. C., Xu, W. D., & Huang, A. F. (2020). IRAK family in inflammatory autoimmune diseases. Autoimmunity reviews, 19(3), 102461.
2. Wang, Z., Wesche, H., Stevens, T., Walker, N., & Yeh, W. C. (2009). IRAK-4 inhibitors for inflammation. Current topics in medicinal chemistry, 9(8), 724-737.
3. Singer, J. W., Fleischman, A., Al-Fayoumi, S., Mascarenhas, J. O., Yu, Q., & Agarwal, A. (2018). Inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) as a therapeutic strategy.Oncotarget, 9(70), 33416-33439.
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