近日，金賽藥業(yè)申報的1類(lèi)新藥GenSci128片在中國獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療攜帶TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤。根據公告，這是一款是針對TP53 Y220C突變的選擇性重激活劑。本次為該產(chǎn)品首次在中國獲批IND。
GenSci128 屬治療用化藥1類(lèi)新藥，是針對TP53 Y220C突變的選擇性重激活劑，旨在選擇性地與TP53 Y220C突變蛋白的口袋結合，從而恢復 TP53 Y220C突變蛋白的正常構象，增加穩定性，恢復轉錄和抑制腫瘤的功能。臨床前數據表明 GenSci128 片具有較好的療效和安全性。
難以成藥的P53
抑癌基因 p53 的基因突變在腫瘤患者中非常常見(jiàn)，其發(fā)生率超過(guò)了 50%。而這些突變中，大多數屬于錯義突變類(lèi)型。這種錯義突變會(huì )產(chǎn)生一系列嚴重后果，最顯著(zhù)的便是導致功能失調的 p53 蛋白在腫瘤組織中大量積聚。這些突變體不但喪失了原本正常的抑癌功能，反而獲得了致癌活性，即所謂的致癌功能獲得(GOF)活性。這一變化會(huì )極大地加劇癌細胞的惡性特性，比如顯著(zhù)提升癌細胞的轉移能力，使其能夠更輕易地擴散到身體其他部位；同時(shí)也會(huì )增強癌細胞對化療藥物的耐受性，導致常規治療手段難以奏效。
隨著(zhù)研究的深入，越來(lái)越多的證據有力地表明，腫瘤中突變體 p53 的穩定存在對于其致癌活性的維持起著(zhù)至關(guān)重要的作用。相反，若能夠通過(guò)某種方式實(shí)現突變體 p53 的耗竭，那么癌細胞的惡性特性將會(huì )得到有效減弱。正因為如此，突變型 p53 以其在癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵角色以及在干預癌癥進(jìn)程中的潛在價(jià)值，成為了癌癥治療領(lǐng)域極具吸引力的成藥靶點(diǎn)。
p53是與RAS、MYC齊名的三大不可成藥靶點(diǎn)之一，因為p53蛋白的表面光滑，沒(méi)有合適的口袋能夠與化合物結合，這使得p53很難成藥。因此，許多藥企選擇通過(guò)抑制p53與其他蛋白的結合來(lái)恢復p53的功能。TP53 Y220C是一種熱點(diǎn)功能喪失突變，發(fā)生在約 1% 的實(shí)體瘤中。p53-Y220C 再激活劑用于恢復 p53 功能代表了這種突變患者的有前途的治療策略。
入局者寡
目前全球每年新發(fā)癌癥病例超過(guò)1900萬(wàn)，隨著(zhù)人口老齡化加劇，世衛組織預計2050年全球將有3500萬(wàn)癌癥病例，由于全球一半的癌癥患者都帶有p53突變，因此每年能夠使用p53激活劑的潛在患者將達到1750萬(wàn)人。帶有p53 Y200C突變的患者占所有實(shí)體瘤患者的1%，預計每年全球新發(fā)攜帶p53 Y220C的癌癥患者10萬(wàn)人以上。由于成藥難度大，全球僅兩款藥物進(jìn)入早期臨床階段，國內加科思領(lǐng)跑。
p53激活劑研發(fā)的領(lǐng)頭羊是美國公司PMV，該公司的Rezatapopt是最先進(jìn)入臨床的同靶點(diǎn)項目。Rezatapopt旨在選擇性地結合TP53 Y220C突變蛋白中存在的縫隙，并恢復p53野生型（正常）構象和轉錄活性，從而產(chǎn)生有效的臨床前抗腫瘤活性。此前，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Rezatapopt快速通道資格，用于治療具有TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者。2024年第55屆婦科腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )（SGO）公布的數據顯示，新靶向藥物Rezatapopt (PC14586) 治療攜帶TP53 Y220C 突變的實(shí)體瘤患者效果顯著(zhù)。具體數據為，Rezatapopt治療具有TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實(shí)體瘤患者（包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和子宮內膜癌等）的客觀(guān)緩解率為38%，中位緩解持續時(shí)間（DoR）為7個(gè)月。這也說(shuō)明，p53激活劑在未來(lái)很有可能成為一個(gè)泛瘤種抗癌藥，Rezatapopt目前處于臨床1/2期，值得持續關(guān)注。
JAB-30355是加科思藥業(yè)在研的一種用于治療攜帶p53 Y220C突變的實(shí)體瘤患者的口服生物活性小分子激活劑，是國內目前研發(fā)進(jìn)展最快的，也處于臨床1/2期。在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)年會(huì )上公布的臨床前數據顯示，JAB-30355 以劑量依賴(lài)性方式有效恢復了野生型 p53 樣結構并增強了p53-Y220C的蛋白質(zhì)穩定性。此外，JAB-30355 顯著(zhù)增強了 p53-Y220C 的 DNA 結合活性，隨后增加了 p53 靶基因的表達，如 CDKN1A、MDM2 和 PUMA。JAB-30355 抑制多個(gè) TP53 Y220C 突變癌細胞系的細胞活力，IC50秒范圍為 0.2 至 0.7 μM，對 TP53 野生型細胞表現出良好的選擇性。2024年3月，JAB-30355在美國獲批新藥臨床試驗申請，目前正在中國招募晚期腫瘤患者。
結語(yǔ)
金賽藥業(yè)的突破性進(jìn)展，不僅代表中國創(chuàng )新藥企在國際前沿靶點(diǎn)的競爭力提升，更預示著(zhù)p53這一"不可成藥"靶點(diǎn)正在從科學(xué)概念走向臨床現實(shí)。隨著(zhù)多款產(chǎn)品臨床數據的逐步讀出，Y220C激活劑有望成為繼PARP抑制劑后又一改變腫瘤治療格局的創(chuàng )新品類(lèi)。
未來(lái)，如何通過(guò)生物標志物開(kāi)發(fā)實(shí)現患者精準分層、如何克服長(cháng)期用藥可能引發(fā)的耐藥問(wèn)題，將成為決定這一賽道成敗的關(guān)鍵?？梢灶A見(jiàn)的是，這場(chǎng)圍繞p53的科研競賽，正在為腫瘤治療帶來(lái)前所未有的希望之光。
參考資料：
1.Rezatapopt Revolutionizes Research Directions in TP53-Mutated Solid Tumors
2.Baugh, Evan H et al. “Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers?.” Cell death and differentiation vol. 25,1 (2018): 154-160. doi:10.1038/cdd.2017.180.
3.Gencel-Augusto J , Lozano G . p53 tetramerization: at the center of the dominant-negative effect of mutant p53[J]. Genes & Development, 2020, 34(17-18):1128-1146.
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