在2024 ESMO大會(huì )上發(fā)布、同步發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）的一項重要研究結果顯示，輝瑞的創(chuàng )新療法ponsegromab 的II 期臨床研究達到了主要終點(diǎn)，即與安慰劑相比，接受ponsegromab治療的癌癥惡液質(zhì)和GDF-15水平升高患者的體重與基線(xiàn)相比發(fā)生了顯著(zhù)變化。在較高用藥劑量下可使癌癥惡病質(zhì)患者在12周內恢復約5.6%的體重，食欲、身體活動(dòng)量和骨骼肌質(zhì)量均有所改善。
Ponsegromab是一種針對GDF15（生長(cháng)分化因子-15）的單克隆抗體。GDF15是一種蛋白質(zhì)，研究發(fā)現它在惡病質(zhì)等病癥中起到了關(guān)鍵作用。輝瑞在此領(lǐng)域的研究并非首次亮相，但此次的進(jìn)展令人矚目。根據輝瑞的計劃，將推進(jìn)Ponsegromab進(jìn)入三期臨床試驗，這意味著(zhù)這款藥物可能會(huì )成為一種能夠治療癌癥惡病質(zhì)的突破性療法。
早在2022年，Ponsegromab注射液就獲CDE臨床實(shí)驗默示許可，適應癥為癌癥相關(guān)惡液質(zhì)，以及成人患者心力衰竭。這是國內首 款獲批IND的GDF15單抗。
免疫耐藥及惡病質(zhì)潛力靶點(diǎn)：GDF-15
癌癥相關(guān)厭食/惡病質(zhì)綜合征(cancer-related anorexia/cachexia syndrome, CACS)是指癌癥患者在患病過(guò)程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。每年全球癌癥死亡人數的一半（約820萬(wàn)人）歸因于最常與惡病質(zhì)相關(guān)的癌癥，如胰腺癌（33萬(wàn)人死亡），食道癌（40萬(wàn)），胃癌（72萬(wàn)），肺癌（159萬(wàn)），肝（75萬(wàn)）和結腸直腸癌（69萬(wàn)）。研究表明，沒(méi)有體重減輕的癌癥患者有更好的預后推估，有效的治療手段能夠大大增加癌癥患者的存活幾率。
根據FortuneBusinessInsights，2019年全球癌癥惡病質(zhì)市場(chǎng)規模為20.2億美元，預計到2032年將達到37.6億美元，預測期內復合年增長(cháng)率為5.0%。此外，全球范圍內惡性腫瘤患者患病率不斷上升，惡病質(zhì)患病率也不斷增加，對其有效治療需求激增，推動(dòng)市場(chǎng)增長(cháng)。
腫瘤惡病質(zhì)的臨床治療主要為營(yíng)養干預和藥物干預。共識僅推薦改善患者食欲的孕激素類(lèi)似物、糖皮質(zhì)激素以及中醫藥輔助治療。截至目前，FDA尚未批準任何藥物用于腫瘤惡病質(zhì)的治療。
研發(fā)端，全球首個(gè)治療腫瘤惡病質(zhì)藥物阿那莫林anamorelin（日本小野制藥）已于2021年在日本上市，是一種選擇性GHS-R1a（促生長(cháng) 激素釋放激素受體）激動(dòng)劑，目前仍為腫瘤惡病質(zhì)靶向治療的研究熱點(diǎn)。
除阿那莫林外，治療腫瘤惡病質(zhì)的創(chuàng )新藥管線(xiàn)主要聚焦被稱(chēng)為“厭食激素”的生長(cháng)分化因子15（GDF15）。GDF-15是一種應激誘導細胞因子，可與后腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子家族受體α樣蛋白（GFRAL）結合。GDF-15-GFRAL通路已成為厭食癥和體重調節的主要調節因子，并與惡病質(zhì)的發(fā)病機制有關(guān)。研究表明GDF-15水平升高與體重和骨骼肌質(zhì)量下降以及癌癥患者的力量和生存率下降有關(guān)，以上這些因素凸顯了GDF-15是潛在的治療靶點(diǎn)。
另外，GDF15也被認為是抗腫瘤T細胞活性的負調節因子，與抑制免疫反應有關(guān)，并阻止了T細胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時(shí)，腫瘤在其微環(huán)境中表達并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細胞識別并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標準治療和免疫治療（如檢查點(diǎn)抑制劑）耐藥的重要靶點(diǎn)。
GDF-15靶點(diǎn)相關(guān)的藥物可以通過(guò)以下途徑治療腫瘤：減少癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的發(fā)生和發(fā)展，提高癌癥生存期和生活質(zhì)量；干擾DC的激活和成熟；減少樹(shù)突狀細胞對T細胞的誘導和激活作用；阻斷有效的免疫細胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用；通過(guò)產(chǎn)生和增強調節性T細胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。
初見(jiàn)曙光
截至目前，全球范圍內尚未有GDF15靶點(diǎn)相關(guān)藥物獲批上市，處于臨床階段的藥物數量也較少。除Ponsegromab外，開(kāi)發(fā)用于克服免疫耐藥及惡病質(zhì)處于臨床活躍階段的僅有CatalYm的Visugromab和AVEO的Rilogrotug兩款藥物。值得一提的是，國內勁方醫藥研發(fā)的GDF15/IL-6雙抗GFS202A IND也于近日獲批，不久將開(kāi)展1期臨床，首選適應癥為腫瘤惡病質(zhì)（惡性腫瘤）。GFS202A有望通過(guò)雙靶點(diǎn)協(xié)同機制提升療效，并同時(shí)緩解炎癥反應、降低抗癌治療相關(guān)副作用。
CatalYm公司Visugromab
Visugromab是一款人源化的單克隆抗體，旨在中和腫瘤產(chǎn)生的GDF15來(lái)抵消免疫抑制機制，增強免疫細胞對腫瘤的浸潤，改善DC細胞對T細胞的激活，增強T細胞和NK細胞的腫瘤殺傷作用。目前已進(jìn)入到2期臨床研究當中。在2024年ASCO年會(huì )上，CatalYm報告了其正在進(jìn)行的“GDFATHER”1/2a期試驗的隨訪(fǎng)結果。數據顯示，Visugromab與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合治療，在非小細胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）或肝細胞癌（HCC）的抗PD-1/PD-L1復發(fā)/難治性患者中，獲得了深度和持久的抗腫瘤活性，包括幾個(gè)完全反應。
AVEO的Rilogrotug
AV-380是AVEO 首 款靶向GDF15 的高效人源化抑制性 IgG1 抗體，用于治療癌癥惡病質(zhì)。臨床前數據顯示，惡病質(zhì)作為一種復雜的代謝綜合征，抑制GDF15可誘導分解代謝轉向合成代謝，這表明AV-380抑制GDF15可能逆轉惡病質(zhì)的影響。目前正在進(jìn)行針對癌癥患者的 1b 期臨床試驗。在2023年9月底于愛(ài)丁堡召開(kāi)的第七屆癌癥惡病質(zhì)會(huì )議（7th Cancer Cachexia Conference）上，AVEO公布了Rilogrotug臨床1b期劑量遞增研究的方案，擬探索在標準治療（SOC）中加入Rilogrotug是否會(huì )為轉移性惡病質(zhì)患者帶來(lái)額外的臨床獲益。
參考來(lái)源
1.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski S, Roeland EJ, Naito T, Hendifar AE, Fallon M, Takayama K, Asmis T, Dunne RF, Karahanoglu I, Northcott CA, Harrington MA, Rossulek M, Qiu R, Saxena AR.Ponsegromab?for the Treatment of Cancer Cachexia.N Engl J Med. 2024 Sep 14. doi: 10.1056/NEJMoa2409515
2.Groarke JD, Crawford J, Collins SM, Lubaczewski SL, Breen DM, Harrington MA, Jacobs I, Qiu R, Revkin J, Rossulek MI, Saxena AR.Phase 2 study of the efficacy and safety of?ponsegromab?in patients with cancer cachexia: PROACC-1 study design.J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024 Jun;15(3):1054-1061
作者簡(jiǎn)介：@江湖之遠，男，暨南大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)碩士，曾在多家國內藥企從事腫瘤新藥學(xué)術(shù)推廣工作，關(guān)注國內外腫瘤新藥研發(fā)動(dòng)態(tài)，專(zhuān)注于腫瘤新藥領(lǐng)域耕耘。
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