隨著(zhù)對β地貧研究的深入，以及藥物研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)β地貧領(lǐng)域屢獲進(jìn)展，已獲批3款新藥：羅特 西普、Zynteglo、Casgevy。

       價(jià)格方面，羅特 西普國內（25mg）定價(jià)為為2408元，Zynteglo和Casgevy屬于基因療法，價(jià)格高昂：其中Zynteglo定價(jià)為280萬(wàn)美元，Casgevy定價(jià)為220萬(wàn)美元。

       β地貧藥物治療后時(shí)代，β地貧如何“脫貧”？

       01

       治療現狀：

       兩款天價(jià)基因療法獲批

       隨著(zhù)羅特 西普、Zynteglo和Casgevy的獲批，β地貧治療迎來(lái)突破性進(jìn)展。

       這三款藥物作用機制不同，其中羅特 西普是一種紅細胞成熟劑，由人IgG1的Fc結構域與激活素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，其通過(guò)靶向結合調節晚期紅細胞（RBC）成熟的轉化生長(cháng)因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3信號通路的激活，改善無(wú)效紅細胞的生成，促進(jìn)晚期紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平。目前，羅特 西普已在美國被批準用于治療輸血依賴(lài)性β地貧血（TDT）和極低/低/中危骨髓增生異常綜合癥（MDS）相關(guān)貧血。此外，該藥還在歐盟被批準用于治療NTDT（非輸血依賴(lài)性β地貧）相關(guān)貧血。

       Zynteglo是一種一次性基因療法，其利用慢病毒載體技術(shù)將攜帶正常血紅蛋白β亞基基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的基因片段導入患者自身的造血干細胞。這些經(jīng)過(guò)改造的干細胞被回輸至患者體內后，能夠在骨髓中持續分化成健康的紅細胞，從而產(chǎn)生功能正常的血紅蛋白，極大地減輕甚至消除患者對于輸血的依賴(lài)。2022年8月，該療法被FDA批準用于治療需要定期輸血的成人和兒童β地貧血患者。

       Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作開(kāi)發(fā)的一款自體細胞療法，其利用CRISPR/Cas9基因編輯系統，在體外對來(lái)自患者的造血干細胞進(jìn)行編輯，使血紅細胞產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF是攜帶氧氣的血紅蛋白的一種形式，在出生時(shí)自然存在，隨著(zhù)嬰兒的長(cháng)大，血液中的血紅蛋白轉換為成人形式的血紅蛋白。目前，該療法已被批準用于治療12歲及以上輸血依賴(lài)性β地貧血和12歲及以上伴復發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細胞?。⊿CD）患者。

       用藥方面，羅特 西普需每三周皮下注射一次，Zynteglo和Casgevy通過(guò)靜脈給藥。價(jià)格方面，羅特 西普相對便宜，在國內1支（25mg）的價(jià)格為2408元。Zynteglo和Casgevy屬于基因療法，價(jià)格高昂，其中Zynteglo定價(jià)為280萬(wàn)美元，Casgevy定價(jià)為220萬(wàn)美元。

       市場(chǎng)表現上，Reblozyl上市后銷(xiāo)售額逐年攀升，2023年進(jìn)入10億美元行列。Zynteglo 2023年前三季度僅867.8萬(wàn)美元。Casgevy上市較晚，此前分析師預測其上市后銷(xiāo)售額為13億美元，最高銷(xiāo)售額或可達16億美元（剔除風(fēng)險因素）。

       02

       β地貧如何“脫貧”？

       目前，全球還有多款在研治療β地貧的新藥，詳見(jiàn)下表。在研β地貧新藥大多為基因療法，且大多處于早期臨床。我國藥企也積極布局β地貧領(lǐng)域，但相較國外進(jìn)展進(jìn)度較慢。

       表1 全球部分在研β地貧治療新藥

       資料來(lái)源：公開(kāi)資料

       具體品種來(lái)看，etavopivat是一款每天一次的選擇性丙酮酸激酶-R（PKR）激動(dòng)劑，其通過(guò)活化紅細胞內天然的PKR進(jìn)而降低紅細胞內無(wú)氧糖酵解產(chǎn)物2,3-DPG的含量，使細胞能夠攜帶更多氧氣、增加ATP產(chǎn)量，并減少溶血與鐮狀細胞的產(chǎn)生，被開(kāi)發(fā)用于治療鐮狀細胞貧血?。⊿CD）、輸血依賴(lài)性β地貧血等疾病。etavopivat最初由Forma Therapeutics開(kāi)發(fā)，2022年9月諾和諾德通過(guò)收購Forma Therapeutics將其納入囊中。今年3月，該藥在國內獲批臨床，用于治療地中海貧血。

       EDIT-301、BEAM-101等5款藥物處于1/2期臨床，其中EDIT-301是一種CRISPR基因編輯的細胞療法，由來(lái)自患者的CD34+造血干細胞和祖細胞構成，這些細胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）啟動(dòng)子處被具高度特異性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶編輯，曾被FDA授予治療輸血依賴(lài)性β地貧血和SCD的罕見(jiàn)兒科疾病認定。

       BEAM-101是Beam Therapeutics研發(fā)的一種單堿基編輯療法，通過(guò)在體外對患者的造血干細胞進(jìn)行基因組改造，使其模仿遺傳性持續性胎兒血紅蛋白癥個(gè)體中的單核苷酸多態(tài)性，來(lái)緩解導致SCD和β地貧遺傳突變的不良影響。在臨床前研究中，BEAM-101完成了高水平的HSC編輯，超過(guò)90%的等位基因被編輯，胎兒血紅蛋白（HbF）上調水平高，超過(guò)總血紅蛋白的60%，并且致病蛋白血紅蛋白S（HbS）顯著(zhù)降低。

       BIVV003（ST-400）由Sangamo Therapeutics/賽諾菲共同研發(fā)，它是一款自體細胞療法，使用ZFN基因編輯系統對從患者體內獲得的造血干細胞和祖細胞（HSPCs）進(jìn)行基因編輯，通過(guò)對BCL11A基因的編輯讓細胞能夠重新表達胎兒血紅蛋白。

       BRL-101是一款基于邦耀生物自主研發(fā)的造血干細胞平臺(ModiHSC?)開(kāi)發(fā)的基因治療產(chǎn)品，利用CRISPR基因編輯誘導γ-珠蛋白的表達。目前，BRL-101在全球范圍內已幫助9例地貧患者成功“脫貧”，其中首 個(gè)接受BRL-101治療患者擺脫輸血依賴(lài)已超3年。第26屆美國基因與細胞治療學(xué)會(huì )年會(huì )（ASGCT）上公布的BRL-101治療輸血依賴(lài)性β地貧血的早期臨床研究結果顯示：研究入組的6名年齡在5-15歲的輸血依賴(lài)性β地貧血患者全部得到治愈，其中包括4名β0/β0表型的重型地貧患者。值得一提的是，BRL-101是亞洲首 個(gè)、也是全世界首 個(gè)通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的基因療法。

       KL003是一款基因修飾自體造血干細胞產(chǎn)品，通過(guò)慢病毒載體介導的β-globin基因轉導自體造血干細胞并回輸，在患者體內分化出表達功能正常的β-globin的紅細胞，恢復患者血紅蛋白水平，從而擺脫輸血依賴(lài)，達到一次性功能性治愈的效果。在研究者發(fā)起的（IIT）臨床研究中，KL003已成功完成治療17位患者，最早接受治療的患者脫離輸血時(shí)間已超2年。

       ET-01、RM-001等3款處于1期臨床。其中ET-01是一款自體體外基因編輯細胞療法，其原液通過(guò)采集患者自體動(dòng)員外周血單個(gè)核細胞，富集CD34+細胞群后用CRISPR/Cas9系統編輯BCL11A基因的紅系增強子制成。

       已公布的ET-01治療輸血依賴(lài)性β地貧血的IIT研究結果表明：ET-01可顯著(zhù)、持久地提高胎兒血紅蛋白水平，受試者在接受ET-01輸注后3個(gè)月開(kāi)始脫離輸血，截至2022年5月20日數據提交時(shí)已經(jīng)實(shí)現脫離輸血15個(gè)月，且數據顯示ET-01的安全性與自體造血干細胞移植和清髓預處理安全性一致。

       RM-001是瑞風(fēng)生物自主研發(fā)的治療β地貧的基因編輯藥物，其利用CRISPR基因編輯技術(shù)改造患者自體造血干細胞，激活人體內天然胎兒血紅蛋白（HbF）合成，使紅細胞恢復正常生理功能并擺脫輸血，達到單次給藥根治β地貧的目的。值得一提的是，RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因（HBG1/2）啟動(dòng)子的編輯策略，不會(huì )影響造血干細胞及其分化功能細胞其它功能基因的表達，更加安全。

       在1期臨床和IIT臨床研究中，共19例受試者接受了RM-001治療，其中最早接受治療的前5例已持續脫離輸血2年左右。在可評估的受試者中（回輸時(shí)間大于1.5個(gè)月），100%（17/17）的患者移植成功并快速擺脫輸血。受試者中性粒細胞成功植入時(shí)間平均為15天，血小板成功植入時(shí)間平均為21天，平均不到一個(gè)月（24天）實(shí)現停止和擺脫輸血，無(wú)論造血系統重建和脫離移植高風(fēng)險期所需時(shí)間，以及停止和擺脫輸血所需的時(shí)間，均處于國際領(lǐng)先水平。前17例受試者隨訪(fǎng)超過(guò)1.5個(gè)月（1.5-25個(gè)月），均處于穩定的脫離輸血狀態(tài)，血紅蛋白達到正常水平，整個(gè)治療及隨訪(fǎng)過(guò)程中均未發(fā)生產(chǎn)品相關(guān)的嚴重不良事件。

       BD211是基于本導基因下一代慢病毒載體平臺開(kāi)發(fā)的基因修飾自體造血干細胞地貧治療藥物，其通過(guò)一系列優(yōu)化技術(shù)，高效表達β珠蛋白，對β0/β0、β0/β+等多種基因型地貧有效，能更好的還原正常人體的血紅蛋白的狀況。而且，BD211添加了安全保護的絕緣子序列，進(jìn)一步提高產(chǎn)品進(jìn)入人體后的安全性。在IIT研究中，兩例接受BD211治療的β0/β0地貧患者均擺脫了輸血依賴(lài)，隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)兩年。2024年1月，該療法在國內獲批臨床，用于治療輸血依賴(lài)性β地貧血。

       CS-101、GMCN-508B等4款已獲批臨床。其中CS-101是正序生物利用變形式堿基編輯器tBE開(kāi)發(fā)的針對β地貧的創(chuàng )新型精準基因編輯療法，通過(guò)對患者自體造血干細胞中的HBG1/2啟動(dòng)子區域進(jìn)行精準堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，使患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，實(shí)現單次給藥即可徹底“治愈”β地貧的目的。

       GMCN-508B利用慢病毒載體轉導系統將功能性β珠蛋白基因導入到患者自身的造血干細胞中，從而糾正突變基因帶來(lái)的缺陷，促使患者體內重新生成正常的血紅蛋白，達到治療輸血依賴(lài)性β地貧血目的。2024年1月，該療法在國內獲批臨床。

       HGI-001是一種基于自體造血干細胞的基因療法，通過(guò)利用慢病毒載體對患者缺陷的造血干細胞進(jìn)行基因改造，慢病毒載體所攜帶的HBB基因表達元件可以穩定整合到造血干細胞基因組中，并且該元件包含紅系特異性啟動(dòng)子和轉錄調控序列，最大限度保證了β珠蛋白表達的水平和特異性，將改造后的造血干細胞回輸到患者體內后，新分化產(chǎn)生的紅細胞將能夠恢復β珠蛋白的比例和血紅蛋白的功能，從而減少患者對輸血的依賴(lài)，達到治療β地貧的目的。

       在IIT臨床研究中，已有5例接受HGI-001治療的患者成功擺脫輸血。在沒(méi)有外源性輸血的情況下，血紅蛋白水平持續大于90g/L且時(shí)間超過(guò)至少12個(gè)月。5名受試者的免輸血時(shí)間分別為34個(gè)月、30個(gè)月、19個(gè)月、16個(gè)月和12個(gè)月。而且，5例患者最近一次訪(fǎng)視的血紅蛋白中位數為105（范圍：95~142g/L）?；颊叩蔫F過(guò)載情況也得到緩解，沒(méi)有出現嚴重不良事件。

       9MW3011是邁威生物自主研發(fā)的一款抗TMPRSS6單抗，通過(guò)與靶點(diǎn)特異性結合，上調肝細胞表達鐵調素(Hepcidin)的水平，抑制鐵的吸收和釋放，降低血清鐵水平，從而調節體內的鐵穩態(tài)，被開(kāi)發(fā)用于治療β-地中海貧血、真性紅細胞增多癥等與鐵穩態(tài)相關(guān)的疾病。2023年1月，邁威生物與DISC MEDICINE達成獨家許可協(xié)議，授權后者在除大中華區和東南亞以外所有區域內獨家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化9MW3011的權利，據悉交易金額達4.125億美元。

       GEN7010、GPH102處于臨床前階段，其中GPH102是基于UltraHDR平臺研發(fā)的基因替代方法，使用功能基因替換突變的β-珠蛋白基因，來(lái)恢復HbA的表達水平。

       03

       總結

       總體來(lái)看，β地貧，尤其是輸血依賴(lài)型β地貧除了傳統治療手段（如規范化輸血和祛鐵）缺乏有效治療藥物，羅特 西普雖然價(jià)格親民，但是并不能治愈β地貧。

       除了造血干細胞移植，基因療法是β地貧治愈的新方向。不過(guò)隨著(zhù)基因編輯技術(shù)的發(fā)展，在研β地貧基因療法也不斷升級，已從慢病毒載體到CRISPR-Cas9基因編輯，再到基于CRISPR的同源定向修復（HDR）。在研藥物的療效和安全性也不斷得到提升，期待未來(lái)有更多治療β地貧的基因療法獲批上市。

       不過(guò)，向來(lái)以“天價(jià)”著(zhù)稱(chēng)的基因療法要想惠及更多β地貧還有很長(cháng)的路要走。