近日，Adaptimmune Therapeutics宣布其在研工程化T細胞療法afami-cel的關(guān)鍵性2期臨床研究SPEARHEAD-1的積極數據發(fā)表于《柳葉刀》當中。美國FDA已接受afami-cel的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格。該申請的PDUFA日期為2024年8月4日。如果獲得批準，afami-cel將成為首 款用于治療實(shí)體瘤的工程化T細胞療法，也是十多年來(lái)治療滑膜肉瘤的第一個(gè)有效療法。

圖片來(lái)源：參考來(lái)源1

       共有52名患者在北美和歐洲的23個(gè)醫療中心參與了這項2期臨床試驗，其中44名滑膜肉瘤患者和8名黏液樣圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者。36%的患者（19/52人）對治療有反應，腫瘤縮小或在某些情況下完全消失。該療法對滑膜肉瘤患者比對MRCLS患者更有效。平均而言，滑膜肉瘤患者的反應持續時(shí)間略高于11個(gè)月，而MRCLS患者的反應持續時(shí)間略高于4個(gè)月。大多數患者在癌癥緩解一段時(shí)間后復發(fā)。目前為止，有少數在初始治療后腫瘤消失的患者沒(méi)有復發(fā)。

       在所有患者中，平均生存期略高于15個(gè)月，一年生存率為60%。在滑膜肉瘤患者中，腫瘤對初始治療顯示完全應答（即單次治療后腫瘤完全消失），一年生存率為90%，兩年生存概率為70%。

       該治療最常見(jiàn)的副作用涉及紅細胞和白細胞計數低，這是由于為準備身體接受工程T細胞所需的化療所致。許多患者需要通過(guò)治療來(lái)控制細胞因子釋放綜合征（即細胞因子風(fēng)暴），這是T細胞療法常見(jiàn)的副作用。在隨訪(fǎng)期間發(fā)生的28例死亡被證明均是由于癌癥最終進(jìn)展而非治療所致。

       在這項國際性、開(kāi)放標簽的2期臨床試驗中，TCR-T細胞療法afami-cel在晚期滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中產(chǎn)生了持久緩解。這項臨床試驗表明，TCR-T細胞療法可以有效地靶向實(shí)體瘤，并為將這種方法擴展到其他實(shí)體惡性腫瘤提供了理論基礎。

       Afami-cel是一款MAGE-A4靶向的TCR-T細胞療法，MAGE-A4作為癌睪丸抗原，在多種腫瘤組織中高表達。盡管滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤是兩種不同的癌癥，但它們具有共同的臨床和生物學(xué)特征，它們都高表達癌-睪丸抗原（CT抗原），包括MAGE-A4和NY-ESO-1。該療法從患者體內提取T細胞并使用慢病毒載體進(jìn)行基因工程改造，表達靶向HLA-A*02呈遞的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高親和力和特異性T細胞受體（TCR），該TCR引導T細胞靶向表達MAGE-A4的癌細胞并清除這些癌細胞。FDA已授予其治療晚期軟組織肉瘤的孤兒藥資格（ODD）和晚期滑膜肉瘤的再生醫學(xué)高級療法（RMAT）資格。

       另外，Adaptimmune 還在開(kāi)發(fā)下一代TCR-T療法ADP-A2M4CD8，這種療法與afami-cel的區別在于，這些細胞還表達CD8α共受體以及靶向MAGE-A4的工程TCR。其臨床前數據表明，CD8α的共表達可以拓寬對實(shí)體瘤的免疫反應，并通過(guò)將CD4細胞轉化為CD8殺傷細胞或細胞毒性T細胞來(lái)增加抗腫瘤活性，同時(shí)保留其CD4輔助功能；此外ADP-A2M4CD8針對MAGE-A4，MAGE-A4是在多種實(shí)體瘤類(lèi)型中表達的癌癥評估抗原的MAGE家族成員。目前A2M4CD8的1期SURPASS臨床數據顯示，療效信號支持卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸癌的進(jìn)一步發(fā)展。對于患有廣泛表達MAGE-A4的不可切除或轉移性腫瘤的患者（包括接受納武利尤單抗（nivolumab）聯(lián)合治療的患者），ADP-A2M4CD8繼續顯示出可接受的風(fēng)險效益。

Adaptimmune臨床實(shí)體瘤T細胞治療管線(xiàn)

圖片來(lái)源：Adaptimmune官網(wǎng)

喜中有憂(yōu)的Adaptimmune

       Adaptimmune Therapeutics是一家細胞療法公司，致力于重新定義癌癥治療方法，尤其聚焦實(shí)體瘤治療。公司獨特的工程化T細胞受體（TCR）平臺使T細胞工程能夠靶向摧毀多種實(shí)體瘤類(lèi)型的癌癥。2023年3月，Adaptimmune和TCR² Therapeutics共同宣布，兩家公司將合并成為一家新公司，進(jìn)一步鞏固了Adaptimmune公司在TCR-T細胞療法領(lǐng)域的地位。

       Adaptimmune依托其獨有的Spear-T細胞技術(shù)，是最早將TCR-T療法推進(jìn)臨床試驗的Biotech公司。Adaptimmune的技術(shù)曾先后得到葛蘭素史克、安斯泰來(lái)、基因泰克等大藥企的認可，建立了合作開(kāi)發(fā)的關(guān)系，但遺憾的是，最后都無(wú)疾而終了。

       • 2022年10月， 葛蘭素史克向Adaptimmune退還了靶向NY-ESO的TCR-T療法的全部權益；

       • 2023年4月，安斯泰來(lái)宣布終止了與 Adaptimmune的TCR-T療法研發(fā)合作，此前該合作項目總金額達8.975億美元；

       • 2024年4月，基因泰克宣布終止了與Adaptimmune公司價(jià)值高達30億美元的細胞療法合作。兩家公司最初計劃開(kāi)發(fā)針對最多五個(gè)癌癥靶點(diǎn)的異體細胞療法，同時(shí)建立一個(gè)個(gè)性化異體細胞療法平臺。

       除了與多個(gè)MNC的合作項目告吹外，Adaptimmune公司的股價(jià)在過(guò)去兩年的跌幅較大還有其他原因：

       • 研發(fā)進(jìn)度慢。主要資產(chǎn)afami-cel在遞交上市進(jìn)度方面較為拖拉，此前給出的預期是2021年上半年申報BLA，2022年上市，目前進(jìn)度已經(jīng)大為落后。

       • 臨床試驗數據存在瑕疵。afami-cel此前發(fā)布的數據中，藥物療效的持久性存疑，入組患者中存在細胞因子釋放綜合征的現象，加劇了市場(chǎng)對藥物能否獲批的擔憂(yōu)。

       • 適應癥市場(chǎng)想象空間不足?；と饬龅陌l(fā)病率為2.75人/10萬(wàn)人，全美每年新增病例不足800人，作為一款二線(xiàn)療法，afami-cel的銷(xiāo)售潛力難以突破1億美元。

TCR-T療法簡(jiǎn)介

       TCR-T的全稱(chēng)是"T細胞受體工程化T細胞療法"，同屬新型細胞免疫療法。主要通過(guò)基因編輯技術(shù)，將能特異性識別腫瘤抗原的T細胞受體（TCR）基因導入患者自身的T細胞內，使其表達外源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細胞的活性。

       T淋巴細胞被譽(yù)為人體內的"戰士"，在人體血液、淋巴和周?chē)M織器官發(fā)揮免疫功能，能夠抵御和消滅腫瘤細胞。但在腫瘤細胞逃逸過(guò)程中，T細胞卻不能很好地識別殺傷腫瘤細胞。

       TCR（T cell receptor）是T細胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵與CD3結合，形成TCR-CD3復合物，通過(guò)識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞，促進(jìn)T細胞的分裂與分化。TCR-T療法是向正常外周血淋巴細胞上導入已知的抗原特異性TCR基因進(jìn)行治療的一種療法。普通T細胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR，從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。

       目前在血液瘤領(lǐng)域大獲成功的CAR-T，由于特異性靶標的掣肘，在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。而TCR-T識別的是多肽-MHC復合體，不僅精準、范圍廣泛，還更容易浸潤到實(shí)體瘤內部，大大拓寬了腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)。針對單個(gè)抗原靶點(diǎn)的TCR-T回輸后，可以進(jìn)一步激活患者自身針對其他腫瘤抗原表位的T細胞，具有逆轉實(shí)體瘤抑制性免疫微環(huán)境的作用，有望實(shí)現更好的療效與持久性。與此同時(shí)，TCR-T只介導少量細胞因子的釋放，在安全性上具有天然優(yōu)勢?？傮w而言，TCR-T將是實(shí)體瘤治療領(lǐng)域極具威力的"殺手锏"

國內藥企爭相布局TCR-T賽道

       TCR-T 研發(fā)的星星之火，已漸成燎原之態(tài)，國內外眾多企業(yè)布局 TCR-T 細胞治療。2022 年 1 月，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準全球第一個(gè) T 細胞受體（TCR）治療藥 Kimmtrak（IMCgp100）上市，用于治療 HLA-A*02:01 陽(yáng)性不可切除性或轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者，為T(mén)CR 療法治療實(shí)體瘤奠定基礎。而今第一個(gè) TCR-T 療法的申報上市，意味著(zhù)腫瘤治療靶點(diǎn)從胞外轉移到胞內，開(kāi)辟了全新的靶點(diǎn)選擇空間。

       根據美國臨床試驗注冊庫的數據，目前在研的 TCR-T 治療實(shí)體瘤種類(lèi)，主要包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等，主要分布在美國和中國。在國內的 TCR-T 細胞治療中，香雪制藥、百吉生物、天科雅、普瑞金、深圳賓德、來(lái)恩生物、泛恩生物、華夏英泰、立凌生物、可瑞生物等多家藥企布局了這一賽道。

TCR-T療法覆蓋的腫瘤適應癥

圖片來(lái)源：可瑞生物官網(wǎng)

國內 TCR-T 細胞治療企業(yè)與管線(xiàn)一覽（部分）

圖片來(lái)源：醫麥客

       香雪制藥的TAEST16001是中國首 個(gè)獲批臨床試驗的TCR-T細胞療法。2023年8月15日，國際著(zhù)名期刊Cell Reports Medicine刊發(fā)了TAEST16001的1期臨床研究成果，該產(chǎn)品適應癥為軟組織肉瘤，I期臨床研究腫瘤客觀(guān)緩解率（ORR）達到41.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.2個(gè)月，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為13.1個(gè)月，并已進(jìn)入II期臨床研究。

       來(lái)恩生物的First in class候選TCR-T療法LioCyx-M004能夠利用mRNA編碼表達HBV抗原特異性的TCR來(lái)靶向肝癌細胞。2022年11月，來(lái)恩生物在2022年美國肝病研究協(xié)會(huì )年會(huì )上以海報形式公布了LioCyx-M004的1期臨床試驗數據，初步證明了該產(chǎn)品具有良好的靶向性和持久抗腫瘤作用。目前，LioCyx-M004正在進(jìn)行2期臨床試驗。

       星漢德生物的SCG101通過(guò)引入病毒特異性TCR基因序列重定向T細胞，使其表達針對乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的特異性T細胞受體，定向清除HBV感染的肝細胞和肝癌細胞，還可能調節肝臟中的免疫抑制微環(huán)境。值得一提的是，這是第一個(gè)在中國獲批IND治療肝癌的TCR-T細胞治療藥物。去年6月，星漢德生物在國際細胞與基因治療學(xué)會(huì )（ISCT）會(huì )議上展示了SCG101的最新臨床數據：?jiǎn)蝿┝縎CG101輸注后可根除100%的HBsAg+肝細胞，使得74.5%的肝腫瘤細胞減少。

       天科雅的TC-E202是一種加載抗PD-1抗體的TCR-T療法，它在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區片段。經(jīng)病毒轉染，T細胞能夠表達HPV16 E6 TCR并同時(shí)分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。當TC-E202輸入患者體內，經(jīng)改造的T細胞表面表達的TCR能有效識別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在開(kāi)展I/II期臨床研究，旨在評估TC-E202在HPV16陽(yáng)性的既往治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者中的安全性和耐受性。

       參考來(lái)源

       1. Sandra P D'Angelo,et al. Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial . doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00319-2

       2. 企業(yè)官網(wǎng)

       3. Yating Liu, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions . Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183.

       4. Estelle Baulu, et al. TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Sci Adv. 2023 Feb 15;9(7):eadf3700.