3月8日，維昇藥業(yè)（VISEN Pharmaceuticals）宣布中國國家藥品監督管理局（NMPA）已受理隆培 促生長(cháng)素（lonapegsomatropin，Skytrofa）的上市許可申請（BLA）。隆培 促生長(cháng)素是第一個(gè)在歐美獲批上市的長(cháng)效生長(cháng) 激素，每周注射一次，用于治療兒童生長(cháng) 激素缺乏癥。

       隆培 促生長(cháng)素是采用全球極具創(chuàng )新性的TransConTM（Transient Conjugation, 暫時(shí)連接）專(zhuān)利技術(shù)平臺設計的人生長(cháng) 激素前藥，能夠以可控的方式在體內緩慢釋放未經(jīng)修飾的生長(cháng) 激素，血漿半衰期可達30.7（±12.7）小時(shí)，支持每周一次給藥。

       已公布的隆培 促生長(cháng)素針對中國生長(cháng) 激素缺乏癥（GHD）兒童患者的3期臨床試驗數據顯示：治療52周時(shí)，隆培 促生長(cháng)素治療組兒童生長(cháng) 激素缺乏癥患者的年化生長(cháng)速率（AHV）顯著(zhù)高于生長(cháng) 激素日制劑組（10.66厘米/年Vs 9.75厘米/年），達到研究主要終點(diǎn)。

       此外，在52周治療期間，隆培 促生長(cháng)素治療組和生長(cháng) 激素日制劑組患者的平均胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF -1）標準差積分(SDS)均增加至正常范圍內，且隆培 促生長(cháng)素組相對較高。IGF -1是肝臟對生長(cháng) 激素反應時(shí)產(chǎn)生的一種多肽，可刺激軟骨細胞增殖、分化和膠原的合成。而且，隆培 促生長(cháng)素耐受性良好，安全性與生長(cháng) 激素日制劑相當。

       隆培 促生長(cháng)素由Ascendis Pharma開(kāi)發(fā)，維昇藥業(yè)擁有其在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權益。2021年8月，該藥被FDA用于治療年齡在一歲及以上、體重至少11.5公斤、因內源性生長(cháng) 激素分泌不足而導致生長(cháng)遲緩的兒童患者。2022年1月，該藥在歐盟被批準用于治療因內源性生長(cháng) 激素分泌不足而導致的3-18歲兒童和青少年生長(cháng)遲緩。據公司財報，隆培 促生長(cháng)素2022年、2023年銷(xiāo)售額分別為35百萬(wàn)歐元和179百萬(wàn)歐元，預計2024年將達到320-340百萬(wàn)歐元。

       生長(cháng) 激素藥物的發(fā)展迭代

       生長(cháng) 激素缺乏癥（GHD），又稱(chēng)垂體性侏儒，因下丘腦-垂體軸的器質(zhì)性病變或是功能性異常導致生長(cháng) 激素缺乏引起，患者不僅表現為身材矮小，還存在代謝異常、心理社會(huì )挑戰、認知缺陷和生活質(zhì)量差等問(wèn)題。據公開(kāi)資料，我國兒童患矮小癥的比例約為3%，其中GHD最為常見(jiàn)，占比約三分之一。補充生長(cháng) 激素是目前公認治療兒童GHD最有效方法之一。

       生長(cháng) 激素是人腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種長(cháng)度為191個(gè)氨基酸的肽類(lèi) 激素，通過(guò)刺激肝臟等組織產(chǎn)生胰島素樣生長(cháng)因子（IGF -1）發(fā)揮生理功能，促進(jìn)骨骼生長(cháng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，調節脂肪、糖、礦物質(zhì)代謝等，在人體生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

       根據制備技術(shù)的迭代，生長(cháng) 激素藥物的研發(fā)經(jīng)歷了五代更替。其中第一代生長(cháng) 激素從人腦垂體中提取，存在來(lái)源受限、傳遞傳染性疾病的風(fēng)險，且會(huì )引起慢性腦部海綿樣變性導致死亡，世界各國已相繼停用。第二代生長(cháng) 激素是利用大腸桿菌包涵體技術(shù)合成的基因重組人生長(cháng) 激素（rhGH），與天然生長(cháng) 激素結構不同，由192個(gè)氨基酸組成，但容易產(chǎn)生抗體影響療效，目前已淘汰。第三代生長(cháng) 激素是利用普通大腸桿菌以及哺乳動(dòng)物真核表達系統，表達合成的含有191個(gè)氨基酸的 rhGH ，結構與hGH還有差異，存在易產(chǎn)生抗體、成本高和易污染等缺點(diǎn)。第四代生長(cháng) 激素是利用哺乳動(dòng)物細胞重組DNA技術(shù)合成的含有191個(gè)氨基酸的生長(cháng) 激素，其結構和天然的生長(cháng) 激素結構更為接近，目前僅被極少數生產(chǎn)廠(chǎng)家沿用。第五代生長(cháng) 激素是利用分泌型大腸桿菌表達技術(shù)合成，其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結構與人垂體生長(cháng) 激素完全一致，因此生物活性高、免疫原性低、副作用少。

       劑型上，目前市面上的生長(cháng) 激素產(chǎn)品包括短效粉針、短效水針和長(cháng)效水針，其中粉針?lè )坩樅投绦樤诏熜蠜](méi)有顯著(zhù)差異，但針?lè )叟R床使用繁瑣，注射前需抽取抑菌水注入凍干粉容器中重新配制，不過(guò)其穩定性較水針好。

       金賽藥業(yè)領(lǐng)跑，國內多款生長(cháng) 激素產(chǎn)品獲批上市

       目前，國內已批準多款生長(cháng) 激素產(chǎn)品，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，國內生長(cháng) 激素持有企業(yè)比較集中，主要為金賽藥業(yè)、安科生物等。其中金賽藥業(yè)是國內生長(cháng) 激素的領(lǐng)軍企業(yè)，且是國內唯一實(shí)現短效粉針、短效水針、長(cháng)效水針三種劑型全部上市的企業(yè)。

       據米內網(wǎng)數據，2022年中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院（簡(jiǎn)稱(chēng)中國公立醫療機構）終端生長(cháng) 激素銷(xiāo)售規模約為67億元，其中金賽藥業(yè)是行業(yè)老大，市場(chǎng)占比超80%：在粉針劑市場(chǎng)，金賽藥業(yè)市場(chǎng)份額占比超50%；在水針劑市場(chǎng)，金賽藥業(yè)市場(chǎng)份額高達99%；金賽增是國內唯一獲批的長(cháng)效水針，2022年銷(xiāo)售額超7億元。

       對比國外，國內批準的長(cháng)效生長(cháng) 激素水針有限，僅金賽藥業(yè)的金賽增。目前，國外已批準多款長(cháng)效生長(cháng) 激素水針，即Ascendis Pharma的Skytrofa、諾和諾德的Sogroya和輝瑞的Ngenla。

       上述四款長(cháng)效生長(cháng) 激素的長(cháng)效作用機制還不太一樣。其中Skytrofa是憑借TransCon技術(shù)，該技術(shù)可使其給藥后以可控方式在一周內緩慢釋放未經(jīng)修飾的活性生長(cháng) 激素，從而發(fā)揮作用。Sogroya是一種hGH的長(cháng)效類(lèi)似物，由天然的hGH經(jīng)過(guò)修飾以增強其與血漿白蛋白的結合，使其適合每周一次給藥。Ngenla也是一種長(cháng)效hGH類(lèi)似物，利用OPKO專(zhuān)有的C末端肽段（CTP）長(cháng)效技術(shù)在一段天然生長(cháng) 激素序列的C和N末端分別加上了2個(gè)和1個(gè)來(lái)自人類(lèi)絨毛膜促性腺激素（HCG）β亞基的CTP拷貝，使其半衰期得以延長(cháng)。金賽增是全球首支上市的聚乙二醇（PEG）化長(cháng)效生長(cháng) 激素注射液，其利用天然肽鍵連接了惰性PEG和天然結構的生長(cháng) 激素，從而降低其被腎臟過(guò)濾的速度和蛋白酶對它的降解作用，進(jìn)而提高其在人體內的穩定性。

       此外，微球技術(shù)也被開(kāi)發(fā)用長(cháng)效生長(cháng) 激素領(lǐng)域，如基因泰克的Nutropin Depot、韓國LG Life Sciences的 Declage。其中Nutropin Depot是全球第一個(gè)上市的長(cháng)效生長(cháng) 激素，其采用PLGA緩釋微球技術(shù)，緩釋效果顯著(zhù)，1999年獲批上市，但后續因注射局部疼痛，4年后退市。Declage采用的是透明質(zhì)酸技術(shù)，2007年在韓國上市。

       長(cháng)效生長(cháng) 激素有哪些后備軍

       長(cháng)效生長(cháng) 激素是兒童GHD生長(cháng) 激素替代療法研發(fā)的熱門(mén)方向，目前全球藥企已研發(fā)出多款在研長(cháng)效生長(cháng) 激素，詳見(jiàn)下表。我國藥企也積極布局長(cháng)效生長(cháng) 激素，其中特寶生物的怡培生長(cháng) 激素已于今年1月在國內報產(chǎn)。

       怡培生長(cháng) 激素由特寶生物自主研發(fā)，其采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子對rhGH進(jìn)行單分子修飾，優(yōu)選高生物學(xué)活性、非N-末端位點(diǎn)為主的修飾組分，在保證療效的同時(shí)，旨在降低給藥劑量，獲得更佳的長(cháng)期藥物安全性。已公布的2/3期研究數據顯示：兒童GHD患者接受12周治療后，怡培生長(cháng) 激素100、120、140μg/kg/周組和重組人生長(cháng) 激素35μg/kg/天組（對照組）的身高增長(cháng)速度分別為7.07、10.39、12.27厘米/年和11.58厘米/年。

       天境生物的伊坦生長(cháng) 激素進(jìn)展也相對較快，其治療兒童GHD的3期研究已達到非劣效性主要終點(diǎn)，今年將遞交上市申請。該藥是基于Genexine的專(zhuān)利hyFc®技術(shù)開(kāi)發(fā)，hyFc部分由人 免疫球蛋白D（IgD）和G4（IgG4）的一部分組成。前者包含一個(gè)柔性鉸鏈，后者可通過(guò)新生兒Fc受體（FcRn）介導的代謝調控延長(cháng)半衰期。已公布的3期臨床試驗結果顯示：伊坦生長(cháng) 激素組患者的年化身高生長(cháng)速率（AHV）為10.76厘米/年，而Norditropin（諾澤）組患者的AHV為10.28厘米/年。

       值得一提的是，圍繞伊坦生長(cháng) 激素藥企間達成數項交易。該藥由Genexine開(kāi)發(fā)，2015年10月天士力子公司Tasgen（被天境生物收購）與Genexine達成協(xié)議，獲得伊坦生長(cháng) 激素的中國權益。2021年11月，天境生物將伊坦生長(cháng) 激素的商業(yè)化權益授權給濟川藥業(yè)。

       安科生物、優(yōu)諾金的長(cháng)效生長(cháng) 激素處于2期臨床，其中AK2017通過(guò)采用Fc融合蛋白結合技術(shù)延長(cháng)半衰期，是重組人GH同源二聚體與通過(guò)突變的人IgG4-Fc的融合蛋白。

       此外，除了皮下注射生長(cháng) 激素，兒童GHD患者還有望迎來(lái)口服療法。2023年11月，Lumos Pharma生長(cháng) 激素促分泌素受體（GHSR）激動(dòng)劑LUM-201治療兒童GHD的兩項2期研究（OraGrowtH210研究和OraGrowtH212研究）達到了所有主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)。

       總結

       生長(cháng) 激素藥物的問(wèn)世給兒童生長(cháng) 激素缺乏癥（GHD）患者帶來(lái)了希望。歷經(jīng)60多年的發(fā)展，生長(cháng) 激素藥物的研發(fā)取得巨大成功，已從每日一次給藥實(shí)現每周一次給藥的跨越。全球兒童GHD的治療規模也隨之擴大，Frost & Sullivan數據顯示其2030年有望達到60億美元。目前，我國也已批準多款生長(cháng) 激素藥物，但長(cháng)效制劑相對國外較少，而且生長(cháng) 激素藥物的市場(chǎng)滲透率也比較低。不過(guò)隨著(zhù)生長(cháng) 激素納入集采，我國將有更多的兒童GHD患者接受生長(cháng) 激素治療。期待未來(lái)有更多的新型生長(cháng) 激素藥物獲批上市，造福眾多兒童GHD患者。

       參考資料：

       1.《生長(cháng) 激素行業(yè)深度：長(cháng)效劑型快速放量，產(chǎn)品出海未來(lái)可期》.青山醫藥筆記.2024-02-07

       2.《洞察o創(chuàng )新｜慎思而篤行：生長(cháng) 激素發(fā)展歷程帶來(lái)的挑戰與風(fēng)險》.全球健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新觀(guān)察.2023-07-20

       3.《臨床需求決定研發(fā)方向：生長(cháng) 激素的不斷進(jìn)步史》.醫學(xué)界兒科頻道.2022-10-14