甲狀腺眼?。═ED），又稱(chēng)Graves眼病，是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病發(fā)病率首位。TED是Graves病主要的甲狀腺外表現，可引起眼瞼退縮、眼球突出、復視、限制性斜視、暴露性角膜病變和視神經(jīng)病變，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

       TED發(fā)病機制還不完全明確，可能與免疫、遺傳和環(huán)境等因素有關(guān)。研究發(fā)現，細胞免疫（Th1、Th2、Th17、Treg細胞等）、體液免疫(自身抗體)、眼眶成纖維細胞（OF）均參與了TED的發(fā)生和發(fā)展，其中OF被認為是關(guān)鍵的效應細胞，在TED發(fā)病機制中起核心作用。

       治療上，TED根據嚴重程度采取不同的治療措施。國內外指南明確推薦，對于輕度TED給予局部治療、補硒或生活方式干預，對于中重度和極重度活動(dòng)期TED首選糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療。糖皮質(zhì)激素只能改善TED癥狀，不能從根本上改善TED。

Teprotumumab：第一個(gè)TED靶向治療藥，已進(jìn)入重磅行列

       2020年TED治療取得重大進(jìn)展，迎來(lái)第一個(gè)靶向治療藥物Teprotumumab（替妥木單抗，Tepezza）。該藥是一種人源單克隆抗體，可抑制活動(dòng)期和非活動(dòng)期TED患者眼眶成纖維細胞（OFs）表面IGF -1R的信號傳遞，從而減輕炎癥反應和眼眶組織的體積。國外數項臨床研究顯示：Teprotumumab治療能有效的改善TED患者的癥狀和活動(dòng)度，在減輕突眼方面具有顯著(zhù)的優(yōu)勢。2020年1月，Teprotumumab被FDA批準用于治療成人TED眼病。

       不過(guò)，Teprotumumab的價(jià)格讓很多患者望而卻步，據悉其售價(jià)為14900美元/瓶，6個(gè)月治療費用高達35萬(wàn)美元。但Teprotumumab市場(chǎng)表現還不錯，2020年至2022年銷(xiāo)售額分別為8.2億美元、16.6億美元和19.66億美元。

TED在研藥物進(jìn)展，IBI311即將申請上市

       除了Teprotumumab，目前全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療TED，詳見(jiàn)下表。整體來(lái)看，在研TED藥物靶點(diǎn)相對集中，主要為IGF -1R。從研發(fā)進(jìn)度上看，若進(jìn)展順利，TED領(lǐng)域未來(lái)幾年將迎來(lái)新的治療藥物。

       具體品種上看，薩特利單抗、Batoclimab和IBI311進(jìn)展較快，處于3期臨床，其中信達生物的IBI311有望最快出線(xiàn)。

       IBI311是信達生物研發(fā)的重組抗IGF -1R抗體，可阻斷IGF -1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導的IGF -1R信號通路激活，減少下游炎癥因子的表達，從而抑制OFs活化導致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應。而且，IBI311還抑制OFs分化為脂肪細胞或肌成纖維細胞，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復視、眼部充血水腫等癥狀和體征。

       近日，信達生物宣布IBI311在中國TED受試者中開(kāi)展的3期注冊臨床研究（RESTORE-1）達成主要終點(diǎn)：第24周時(shí)，接受IBI311治療的受試者研究眼的眼球突出應答率顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組（85.8% Vs 3.8%）。此外，該研究的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)如研究眼的眼球總體應答率(研究眼相對于基線(xiàn)突眼度回退≥2mm及研究眼臨床活動(dòng)性評分改善≥2分的受試者比例)、研究眼臨床活動(dòng)性評分（CAS）為0或1的受試者百分比、研究眼的眼球突出度較基線(xiàn)的改變等均順利達成。而且，IBI311安全性良好，研究中未發(fā)生嚴重不良事件。

       基于上述研究結果，信達生物計劃近期向CDE遞交IBI311治療TED的上市申請。

       薩特利珠單抗是羅氏開(kāi)發(fā)的一款I(lǐng)L-6R靶向單抗，2020年8月被FDA批準用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）成人患者。2023年9月，該藥在國內啟動(dòng)針對TED的3期臨床試驗。

       Batoclimab是一款針對新生兒片段可結晶受體（FcRn）的新型全人單克隆抗體，通過(guò)降低TED患者體內病理性IgG 水平，減輕成纖維細胞活化而達到臨床療效。2022年第四季度，Immunovant啟動(dòng)Batoclimab治療TED的3期臨床計劃。

       ZB001、夫那奇珠單抗和linsitinib處于2期臨床。其中ZB001是Viridian Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種抗IGF -1R單克隆抗體，可以通過(guò)亞納摩爾級別的親和力結合和阻斷IGF -1R信號通路。

       已公布的1/2期臨床試驗結果顯示：3 mg/kg和10 mg/kg劑量的VRDN-001均能使慢性TED患者的眼球突出程度和臨床活動(dòng)評分（CAS）在第6周得到快速且有臨床意義的改善。而且，VRDN-001在所有劑量下均顯示出了良好的安全性。

       2020年10月，Zenas BioPharma從Viridian Therapeutics獲得在大中華區開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化ZB001以及其它針對IGF -1R藥物用于治療非腫瘤適應癥的授權。

       夫那奇珠單抗是恒瑞醫藥自主研發(fā)的人源化IgG1抗IL-17A單抗，與IL-17A結合后可抑制下游細胞因子，從而阻斷炎癥信號傳導。目前，該藥已先后在國內遞交治療斑塊狀銀屑病和強直性脊柱炎的上市申請。目前，夫那奇珠單抗正在開(kāi)展治療成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎、成人活動(dòng)性中重度TED等多種自身免疫性疾病的2期臨床試驗。

       Linstinib是一種在研IGF -1R小分子抑制劑。臨床前動(dòng)物實(shí)驗結果表明，免疫小鼠在發(fā)病后用linsitinib治療，可顯著(zhù)限制疾病早期和晚期的嚴重程度。而且，linsitinib治療還阻止了自身免疫反應的發(fā)展，包括自身免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)、形態(tài)學(xué)變化、眼眶棕色脂肪組織的形成以及小鼠模型中TED所有階段的眼眶免疫細胞浸潤。

       VRDN-003、MHB018A、PHP1003和KRIYA-586處于1期臨床。其中VRDN-003是一種IGF -1R靶向單抗，其采用與VRDN-001相同的結合域，并且在設計中對Fc區進(jìn)行了3個(gè)氨基酸優(yōu)化，目的是延長(cháng)抗體的半衰期。2023年12月，Viridian Therapeutics宣布VRDN-003的1期臨床研究取得陽(yáng)性數據：VRDN-003的半衰期可延長(cháng)至40-50天，比VRDN-001延長(cháng)約4-5倍。而且，VRDN-003耐受性良好，并表現出持續的藥效學(xué)特性。這支持將VRDN-003開(kāi)發(fā)為治療TED患者的一種同類(lèi)最 佳、更方便、頻率更低、低劑量、自我給藥的皮下IGF -1R療法。

       MHB018A是人源化單域IGF -1R抗體和人源Fc的新型融合蛋白，對IGF-3和 IGF-5的配體阻斷活性是其他已知IGF -1R抗體的3~5倍。此外，該分子的溶解度為150 mg/ml，具有高濃度配方和良好穩定性，適用于皮下給藥治療TED。2023年5月，該藥的1a期臨床試驗完成首例患者給藥。

       PHP1003是國內第一個(gè)自主研發(fā)、創(chuàng )新皮下注射給藥方式、具備良好的穩定性的IGF -1R抗體藥物劑型，2022年7月在國內獲批臨床。在臨床前研究中，PHP1003顯示出良好的安全性和依從性，開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新制劑能夠實(shí)現家庭自主用藥管理，且能夠實(shí)現長(cháng)期室溫保存（傳統抗體藥物保存溫度一般為2~8度）。

       KRIYA-586是一種一次性腺相關(guān)病毒 (AAV) 基因治療藥物，可驅動(dòng)阻斷IGF -1R的單克隆抗體的持久表達。該療法設計將在門(mén)診通過(guò)眼周脂肪組織注射給藥，驅使該組織中細胞局部表達分泌抗體，以阻斷肌細胞、脂肪細胞和成纖維細胞上的IGF -1受體。

總結

       作為一種自身免疫性疾病，目前TED獲批的治療藥物極其有限。除了Teprotumumab被批準用于治療TED，IL-6靶向藥托珠單抗、CD20靶向藥利妥昔單抗等生物制劑也被EUGOGO指南和中國甲狀腺眼病臨床診斷和治療指南（2022年）和美國甲狀腺學(xué)會(huì )和歐洲甲狀腺學(xué)會(huì )的TED共識推薦為中重度活動(dòng)性TED的二線(xiàn)治療方案。

       縱觀(guān)在研TED治療藥物，其作用靶點(diǎn)主要為IGF -1R、IL-6、IL-7A、FcRn，尤其是IGF -1R。值得一提的是，全球第二款治療TED的IGF -1R靶向藥即將出線(xiàn)，IBI311治療TED的3期臨床試驗已于近期取得積極結果，信達生物即將遞交上市申請。期待TED領(lǐng)域早日迎來(lái)新的治療藥物，造福眾多TED患者。