Lykos Therapeutics近日宣布，美國FDA已接受該公司為3，4-亞甲基二氧基甲基苯 丙胺（MDMA）遞交的新藥申請（NDA），與心理學(xué)干預手段結合，輔助治療被診斷出患有創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）的個(gè)體。FDA同時(shí)授予這一申請優(yōu)先審評資格，預計在今年8月11日之前給出審評結果。如果獲批，MDMA有望成為第一個(gè)獲得 FDA 批準的迷幻劑，也將打破20 多年沒(méi)有批準新的 PTSD 治療方法的困局。
這一NDA的提交包含多項研究的結果，包括兩項隨機雙盲、含安慰劑對照的3期臨床研究（MAPP1和MAPP2），MAPP1和MAPP2研究均達到了其主要和次要終點(diǎn)，并發(fā)表在Nature Medicine雜志上。
在 MAPP2這項隨機3期試驗中，53 名患者隨機接受 MDMA 輔助談話(huà)療法，51 名患者隨機接受談話(huà)療法和安慰劑。28 名患者為西班牙裔或拉丁裔，35 名患者為非白人?；颊呓邮芰?3 個(gè)療程的 MDMA 或安慰劑治療。
試驗結果： 86.5% 接受 MDMA 治療的患者表現出 PTSD 癥狀減輕（如失眠、閃回和噩夢(mèng)）。 相比之下，接受安慰劑治療的患者中有 69% 的癥狀有所減輕。臨床試驗結束時(shí)，71.2% 接受 MDMA 治療的患者癥狀消除，并且不符合 PTSD 診斷標準。 相比之下，接受安慰劑的患者中有 47.6% 不再被診斷為PTSD患者。
在MAPP1 3期臨床試驗中，46名PTSD患者隨機接受三個(gè)療程的MDMA和心理治療，44名患者隨機接受安慰劑和心理治療。
試驗結果：67% 接受 MDMA 的患者不再被診斷為PTSD患者。 相比之下，接受安慰劑的患者中只有 32% 不再被診斷為PTSD患者。
3,4-甲基二氧基甲基苯 丙胺(MDMA)，長(cháng)時(shí)間以來(lái)，作為興奮致幻劑被列為非法毒品，直到2017年，MDMA獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 突破性療法認定，并獲準在臨床試驗中使用。
MDMA分子結構式（圖片來(lái)源：PubChem）
MDMA通過(guò)與轉運蛋白結合，增加單胺（如血清素、去甲腎上腺素、多巴胺）的釋放。MDMA 還抑制單胺再攝取。它還會(huì )降低與過(guò)度活躍的恐懼反應相關(guān)的島葉和杏仁核的活動(dòng)。
關(guān)于創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）
PTSD是一種精神疾病，可由對創(chuàng )傷性事件（人際暴力、戰斗、危及生命的事故或自然災害）的反應而引發(fā)。PTSD的核心特征包括多種癥狀：例如重新體驗現象（即回憶和噩夢(mèng)）、回避行為、麻木（即健忘癥、快感缺乏、戒斷、消極情緒）和增加的喚醒行為（即失眠、煩躁、注意力不集中、過(guò)度警覺(jué)）。軍人、性虐待受害者和急救人員患這種精神障礙的風(fēng)險很高。精神病合并癥也很常見(jiàn)，PTSD患者可能濫用藥物，出現情緒和其它焦慮性情感障礙，有沖動(dòng)和危險的行為以及自我傷害。在不同的人群和國家，PTSD的患病率為0.2-4%。
盡管目前心理治療通常被視為PTSD的一線(xiàn)治療方法，但是大部分就診的PTSD患者還是會(huì )被開(kāi)具精神藥物處方。原因可能包括個(gè)人選擇、存在共病或特定癥狀、心理治療排不上、病情不穩導致無(wú)法接受心理治療及心理治療下仍遷延不愈。
改善PTSD的癥狀可以用SSRIs類(lèi)（氟西汀、帕羅西汀和舍曲林）和SNRIs類(lèi)（文拉法辛）藥物來(lái)治療。目前，這四種抗抑郁藥物擁有確切的證據使其成為治療PTSD的重要選擇。但 大約 40% 至 60% 的 PTSD 患者對這些藥物沒(méi)有反應。
圖片來(lái)源：藍色心靈港灣
多款在研PTSD新藥來(lái)襲
創(chuàng )傷后應激障礙會(huì )嚴重影響個(gè)體的生活質(zhì)量，且持續時(shí)間漫長(cháng)，究其關(guān)鍵因素就是條件恐懼的難以消退。但FDA 已有 20 多年沒(méi)有批準新的 PTSD 治療方法，目前急需有效的新型療法出現以達到病癥的持續緩解。下面筆者將簡(jiǎn)單介紹幾款處于2期臨床階段的PTSD新藥，希望能給行業(yè)內人士帶來(lái)一些啟發(fā)。
BNC210
BNC210是Bionomics開(kāi)發(fā)的一款靶向α7**乙酰膽堿受體的負向變構調節劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療社交恐懼癥（SAD）和PTSD。2021年12月，BNC210獲FDA授予快速通道資格，用于治療PTSD和其他創(chuàng )傷和壓力源相關(guān)疾病以及急性治療SAD和其他焦慮相關(guān)疾病。去年9月BNC210 治療PTSD的2b期A(yíng)TTUNE試驗達到主要終點(diǎn)，顯著(zhù)減輕了PTSD患者的癥狀且具良好的安全性。
TSND-201
TSND-201是一種快速起效的神經(jīng)功能重塑因子，是Transcend公司開(kāi)發(fā)的methylone的專(zhuān)有制品。TSND-201具有明確的主要藥理學(xué)特征，其主要作用位點(diǎn)是單胺轉運蛋白，對5HT-2a沒(méi)有活性（即不會(huì )致幻）。Transcend正在開(kāi)發(fā)TSND-201作為治療PTSD、抑郁癥和其他中樞神經(jīng)系統疾病的一種快速且持久的療法。
去年12月，Transcend Therapeutics在美國神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)會(huì )（ACNP）年會(huì )上公布了其神經(jīng)功能重塑因子（neuroplastogen）TSND-201（methylone）用于治療創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）的2期臨床試驗IMPACT-1的積極結果。結果顯示，超過(guò)六成患者的PTSD癥狀和抑郁癥狀得到改善。
ALTO-100
ALTO-100是由Alto Neuroscience利用其人工智能生物標志物平臺所開(kāi)發(fā)的一款口服藥物，其靶點(diǎn)為腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF），針對治療MDD與創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）所開(kāi)發(fā)?？苫謴突颊叩纳窠?jīng)可塑性，使大腦能夠靈活適應新信息。去年9月，Alto Neuroscience公司公布了ALTO-100的2a期臨床試驗中PTSD隊列的研究結果，證明了ALTO-100對PTSD患者的療效和良好的安全性。
參考來(lái)源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Feduccia, A. A., & Mithoefer, M. C. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for PTSD: are memory reconsolidation and fear extinction underlying mechanisms?. Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry, 84, 221-228.
3. Mitchell, J. M., Ot'alora G, M., van der Kolk, B., Shannon, S., Bogenschutz, M., Gelfand, Y., ... & MAPP2 Study Collaborator Group. (2023). MDMA-assisted therapy for moderate to severe PTSD: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Nature Medicine, 1-8.
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