"靴子"終于落地。2024年1月22日，FDA要求已上市的6款CAR-T細胞療法的開(kāi)發(fā)商在處方說(shuō)明書(shū)上標注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫治療后患者有繼發(fā)T淋巴細胞瘤的惡性風(fēng)險。
此前，FDA曾多次在公告中提及靶向BCMA或CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品存在的潛在風(fēng)險。2023年11月底，FDA收到臨床試驗和/或上市后的不良事件（AE）數據源后，宣布正式對靶向BCMA或CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品展開(kāi)調查，對這兩類(lèi)產(chǎn)品均可能誘發(fā)T細胞淋巴瘤的嚴重風(fēng)險進(jìn)行謹慎評估。
至此，"靴子"正式落地。受此消息影響，美股、港股中CAR-T概念股集體下跌。
藥企如何回應？
目前，FDA已批準6款CAR-T治療產(chǎn)品上市，分別是吉利德科學(xué)旗下Kite Pharma開(kāi)發(fā)的Yescarta和 Tecartus，諾華的Kymriah，BMS的Breyanzi，這四款是靶向CD19的自體CAR-T細胞免疫療法。國內傳奇生物和強生公司開(kāi)發(fā)的Carvykti，BMS的Abecma，這兩款是靶向BCMA的自體CAR-T細胞免疫療法。
FDA表示，接受這些CAR-T細胞治療的患者和臨床試驗參與者均應終生監測新的惡性腫瘤風(fēng)險。對于黑框警告，開(kāi)發(fā)這些CAR-T產(chǎn)品的公司可以選擇滿(mǎn)足FDA的要求，提交補充文件；也可以提交反駁聲明，并說(shuō)明其分歧。無(wú)論如何都必須在30日內提交回應，否則將面臨罰款和強制更改標簽等后果。
對此，強生/傳奇、諾華表示將根據FDA的要求更新產(chǎn)品的處方信息；BMS表示，在接受Abecma或Breyanzi治療的5000多名患者中，沒(méi)有人出現CAR陽(yáng)性T細胞惡性腫瘤。公司將繼續評估在A(yíng)becma和Breyanzi上添加黑框警告的后續步驟。吉利德表示公司有嚴格的程序來(lái)持續監測并向監管機構報告不良事件，不過(guò)迄今為止尚沒(méi)有證據表明其CAR-T產(chǎn)品Tecartus 和 Yescarta 與新發(fā)惡性腫瘤有因果關(guān)系。
除了安全性問(wèn)題外，談到CAR-T的商業(yè)化就不得不提支付難題。
按療效付費，患者會(huì )買(mǎi)單嗎？
由于CAR-T是一個(gè)高度定制化的藥品，一般需要采集每一個(gè)患者體內的T細胞，然后通過(guò)分離、激活、轉導、擴增等步驟制備CAR-T，完成后還需要通過(guò)完善的物流體系及時(shí)回輸到患者體內，整個(gè)過(guò)程下來(lái)，是一套非常復雜且需要為每個(gè)患者單獨提供一條生產(chǎn)線(xiàn)的過(guò)程，因此成本暫時(shí)難以降低，短時(shí)間內進(jìn)不去醫保目錄。動(dòng)輒百萬(wàn)的價(jià)格成為CAR-T市場(chǎng)推廣的一大攔路虎。
為了解決支付難題，國內頭部藥企正在嘗試"按療效付費"模式。近日復星凱特和國藥控股旗下宸汐健康就聯(lián)合推出了阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）按療效價(jià)值支付計劃。
復星凱特的阿基侖賽注射液是國內首 款獲批的CAR-T產(chǎn)品，開(kāi)啟了中國細胞治療元年。阿基侖賽上市后，其定價(jià)為120萬(wàn)元/針，這一價(jià)格將不少患者拒之門(mén)外。此次按療效價(jià)值付費計劃，將符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達到完全緩解（CR），將獲得最高60萬(wàn)元的返還。
這種"按療效付費"模式，將為國內天價(jià)藥支付難題提供新的解決思路。
除了支付難題外，CAR-T生產(chǎn)線(xiàn)是否合規也是影響CAR-T商業(yè)化的一個(gè)因素。
去年12月，FDA指出在諾華新澤西MorrisPlains工廠(chǎng)發(fā)現，該工廠(chǎng)的CAR-T產(chǎn)品Kymriah的生產(chǎn)過(guò)程與cGMP要求有重大差距。國產(chǎn)CAR-T研發(fā)龍頭科濟藥業(yè)的美國子公司CARsgen Therapeutics Corporation也于去年底收到FDA的通知，因CMC問(wèn)題暫停三項在美國進(jìn)行的臨床試驗，并等待FDA對生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后給出結論。
CAR-T療法作為一種新型抗腫瘤治療方案，代表了癌癥治療的一個(gè)新紀元，其在某些類(lèi)型的癌癥治療中取得的成效不容忽視。但其安全性風(fēng)險也一直備受關(guān)注，除了致癌風(fēng)險外，諸如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性也是臨床使用應該關(guān)注的問(wèn)題。
對于CAR-T的致癌風(fēng)險，研究者探索了一些應對策略。如在制備 CAR-T細胞的工藝中，導入"自殺基因"或"安全開(kāi)關(guān)"，從而對體內的CAR-T細胞實(shí)現人工調控；或者開(kāi)發(fā)一些非病毒載體的基因遞送系統，降低插入風(fēng)險等。
總體而言，我們不能因為有新發(fā)腫瘤的風(fēng)險就否定CAR-T的價(jià)值，其市場(chǎng)前景依然值得期待。這從強生近日發(fā)布的2023年財報就可看出，強生/傳奇的Carvykti在2023年銷(xiāo)售額超5億美元。
參考資料：
1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/2024-safety-and-availability-communications
2. Chen X, Li P, Tian B, Kang X. Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1079181.
3. 強生2023業(yè)績(jì)公告
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