近日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司的「VSA003注射液」被CDE納入突破性治療品種，用于在飲食療法和其他降脂治療（例如他汀類(lèi)藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布、低密度脂蛋白膽固醇LDL -C血漿分離置換術(shù)）基礎上需要進(jìn)一步降低LDL-C的成人純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者，或其他降脂治療無(wú)效、或不耐受其他降脂治療的HoFH成人患者。
VSA003是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝臟靶向小干擾RNA（siRNA）藥物，通過(guò)靶向降解血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA），增加對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）等的清除。2023年7月，該藥完成中國1期臨床試驗首例受試者給藥。
此次VSA003被CDE納入突破性治療品種，將加速其在純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH)上的進(jìn)程。
純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）是由于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分解代謝的關(guān)鍵基因發(fā)生純合突變或者復合性雜合突變所致的一種常染色體隱性遺傳性疾病。臨床表現為血清LDL-C水平增高、皮膚黃色瘤、角膜弓和早發(fā)性冠心病。據悉，HoFH發(fā)病率約為1/300000-1/160000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未經(jīng)治療的患者發(fā)生首次心腦血管事件的平均年齡約為35歲。
他汀類(lèi)藥物和依折麥布是HoFH一線(xiàn)治療藥物，但患者通常需要添加多種療法來(lái)達到目標LDL-C水平。據不完全統計，近年來(lái)全球監管機構批準多款HoFH新藥，如賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）、再生元的Evkeeza(evinacumab)、安進(jìn)的Repatha(evolocumab)。
Praluent、Repatha均屬于PCSK9靶向單抗。其中Repatha是全球第一款獲批的PCSK9抑制劑，2015年7月在歐洲被批準聯(lián)合其他降脂藥物，用于12歲及以上青少年和成人HoFH患者。Praluent于2021年4月被FDA批準聯(lián)合其他HoFH治療藥物用于成人HoFH患者。
Evkeeza一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的單抗，2021年2月被FDA批準作為其他降脂藥物的輔助療法，用于12歲以上及HoFH患者。2023年3月，該藥又被FDA批準用于5至11歲HoFH兒童患者。給藥方面，Evkeeza通過(guò)靜脈注射給藥，每月注射1次。
此外，目前全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療HoFH，如君實(shí)生物JS002、LIB Therapeutics的Lerodalcibep、恒瑞醫藥的SHR-1918和SHR-1209、天廣實(shí)的MIL86、康方生物的AK102。這些藥物作用靶點(diǎn)比較集中，多為PCSK9。ANGPTL3也是降脂藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，恒瑞醫藥的SHR-1918也是一款全人源抗ANGPTL3單抗。研發(fā)進(jìn)度上，君實(shí)生物的JS002已在國內申報2項適應癥上市申請，具體為：1）原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常；2）成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
在此，還要重點(diǎn)分析下ANGPTL3靶點(diǎn)。ANGPTL3（血管生成素樣蛋白3）是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調節因子，其通過(guò)抑制脂蛋白脂酶（LPL），從而調節甘油三酯的血管內清除。此外，ANGPTL3還抑制內皮脂肪酶（內皮脂肪酶參與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝)，可能控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的產(chǎn)生和清除。
與PCSK9靶點(diǎn)相比，ANGPTL3靶點(diǎn)獲批藥物較少，據悉僅再生元的Evkeeza獲批上市。不過(guò)目前全球藥企已研發(fā)出多款ANGPTL3靶向藥，如君實(shí)生物的JS401、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-ANG3、Ionis pharmaceuticals/輝瑞的 Vupanorsen。
其中JS401由君實(shí)生物與潤佳上海共同研發(fā)，是一種靶向ANGPTL3信使 RNA的小干擾 RNA（siRNA）藥物，2023年4月在國內獲批臨床。
ARO-ANG3是一款皮下注射型靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi療法。動(dòng)物實(shí)驗表明，ARO-ANG3可高效抑制肝臟中ANGPTL3 mRNA轉錄和ANGPTL3蛋白生成，并相應降低TG、LDL-C和HDL-C。已公布的1期臨床試驗分析顯示：ARO-ANG3耐受性良好，可顯著(zhù)降低受試者的TG和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平。重復給藥后，LDL-C水平也隨之降低，藥效可維持三個(gè)月以上。
Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反義寡核苷酸療法，用于降低心血管（CV）風(fēng)險和治療重度高甘油三酯血癥。
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