作為全球藥品審評監管程序最為完善以及最為備受矚目的監管機構，在過(guò)去的幾年里，尤其是在疫情期間，FDA也正在遭受著(zhù)前所未有的關(guān)注度以及巨大爭議，近幾年來(lái)，FDA有過(guò)緊急批準新冠疫苗以及新冠藥物，對全球抗疫起到重要的高光時(shí)刻，也有過(guò)不顧業(yè)界質(zhì)疑仍然宣布批準Biogen的阿爾茲海默?。ˋD）藥物Aduhelm，讓FDA公信 力瞬間降到冰點(diǎn)的疑惑操作。

       但縱觀(guān)全球，也很難再找一家和FDA一樣，在集全球最頂 尖的法規監管系統的同時(shí)卻如此飽受爭議的監管機構，現如今2023年又將行至尾聲，作為疫情后的元年，FDA交出了怎樣的答卷呢，答案是截止到圣誕節，FDA CDER（藥品評價(jià)與研究中心，Center for Drug Evaluation and Research）目前已經(jīng)批準了55款創(chuàng )新藥，在數量上已經(jīng)遠超去年的37款，和2020以及2021年全年批準的數量基本持平，而生物制品評價(jià)和研究中心（CBER）批準的基因療法、細胞療法、疫苗等數量也超過(guò)10款。

       在今年，FDA告別了在其任職超過(guò)四十年的傳奇人物——珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock），近40年來(lái)，她曾擔任FDA代理局長(cháng)、副局長(cháng)和CDER主任等職務(wù)，宣告了一個(gè)時(shí)代的落幕。

       在告別的同時(shí)，FDA在今年也迎來(lái)了更多歷史性事件，就在本年度，FDA宣布完全批準了繼Aduhelm后真正意義上用于治療阿爾茲海默病的藥物L(fēng)eqembi（lecanemab）、批準了來(lái)自大洋彼岸的中國PD-1藥物L(fēng)oqtorzi、批準了首 款CRISPR基因編輯藥物Casgevy上市........在FDA已經(jīng)批準的這55款創(chuàng )新藥，就不乏上述充滿(mǎn)歷史意義的藥物，這些藥物將在美國甚至是全球范圍內起到怎樣的作用，又將怎樣引領(lǐng)目前的全球醫藥市場(chǎng)，在未來(lái)幾年都將會(huì )找到答案。

       與此同時(shí)，根據報道2023年以來(lái)FDA累計發(fā)出了36份完整回復函（CRL），其中有近一半（47%）來(lái)自創(chuàng )新藥NDA或者BLA申請，有6款新藥在申報新適應癥的過(guò)程中收到了FDA發(fā)出的CRL，此外，有5款改良型新藥在申報新劑型、新規格的過(guò)程中收到了CRL，而這些藥物，將有很大的可能宣布失敗，背后的研發(fā)企業(yè)數十年的心血，也極大可能付之一炬。

       有人歡喜有人愁，復雜的情緒夾雜在年尾時(shí)刻，但這就是屬于FDA，屬于新藥開(kāi)發(fā)者，屬于全球醫藥的2023年。

       01 Leqembi仍飽受爭議

       Leqembi的故事，想必你我都不陌生，作為同樣由衛材/Biogen開(kāi)發(fā)的藥物，本年度1月Leqembi獲得FDA加速批準并于7月轉為完全批準，用于治療成人阿爾茨海默癥，成為自2003年來(lái)，首 個(gè)獲得FDA完全批準的阿爾茨海默癥新藥。

       在有了Aduhelm的前車(chē)之鑒，業(yè)界以及FDA對于Leqembi的態(tài)度則更為謹慎，Leqembi是衛材與Biogen繼Aduhelm之后，共同研發(fā)的第二款AD新藥，但相比之下，不論是臨床進(jìn)展還是獲批進(jìn)展，Leqembi都比Aduhelm更順利，在2022年9月，衛材與Biogen就宣告Leqembi治療阿爾茲海默病的III期臨床（Clarity AD）達到主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)，結果顯示，與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)，Leqembi組的主要終點(diǎn)CDR-SB評分下降27%，顯著(zhù)的統計學(xué)意義支持了后續FDA的審批，也因此讓其成為了20年來(lái)首 款完全獲批的AD新藥。

       圖1：Clarity AD臨床試驗結果（來(lái)自衛材官網(wǎng)）

       但Leqembi獲批之后卻仍舊伴隨著(zhù)巨大爭議，首先是研究期間的臨床數據表明，接受Leqembi治療的患者中有 13% 出現腦腫脹，14% 出現腦出血，安全性存在很大隱患，FDA直接在Leqembi 藥物標簽上給出了黑框警告。

       Leqembi的定價(jià)為2.65萬(wàn)美元/年，美國醫療保險與醫療補助服務(wù)中心（CMS）將在此次完全獲批后擴大覆蓋范圍，進(jìn)一步促進(jìn)Leqembi的市場(chǎng)滲透，但此前Aduhelm獲批后的巨大爭議，商業(yè)化失敗，證明對AD藥物而言，監管機構批準還只是第一步，商業(yè)化更是重頭戲。根據Biogen的財報，在完全批準后，Leqembi在本年度第三季度的銷(xiāo)售額為200萬(wàn)美元。

       不過(guò)此前衛材發(fā)言人透露，預計到2024年3月31日，美國將有約1萬(wàn)名患者使用該藥，并預計到2030年，Leqembi的全球年銷(xiāo)售額將達到70億美元。Leqembi可以實(shí)現這個(gè)商業(yè)化目標嗎，見(jiàn)仁見(jiàn)智，但對于飽受煎熬的阿爾茲海默病患者而言，FDA的批準給了這些患者一絲曙光。

       02 RSV元年開(kāi)啟

       呼吸道合胞病毒（RSV）是一種常見(jiàn)的傳染性病毒，其屬于副黏病毒科肺炎病毒屬，可直接影響肺部和呼吸道。據統計，全球RSV年患病率約為3~10％，每年約10.2萬(wàn)名兒童死于RSV感染。此外，老年人亦是RSV易感人群，因年齡所致免疫力下降和基礎疾病，老年人患RSV相關(guān)嚴重疾病的風(fēng)險也很高。

       人類(lèi)RSV疫苗的研發(fā)史長(cháng)達70余年，屢敗屢戰，足以證明RSV疫苗的開(kāi)發(fā)壁壘極高。但市場(chǎng)前景卻非?？捎^(guān)，灼識咨詢(xún)數據顯示，RSV藥物全球整體市場(chǎng)規模預計將從2020年的18億美元增長(cháng)至2030年的128億美元，年復合增速達到21.4%。因此RSV藥物是各大公司之間的品種之爭，也是技術(shù)路線(xiàn)之爭。

       而對于RSV疫苗，本年度FDA接連批準GSK的Arexvy 和輝瑞的Abrysvo則是開(kāi)啟了這一治療領(lǐng)域元年。Arexvy 于 2023 年 5 月成為首 個(gè)獲得FDA批準的 RSV 疫苗。Abrysvo于2023 年 6 月獲批，是FDA批準的第二款RSV疫苗，獲批的時(shí)間稍稍晚于A(yíng)rexvy。

       2023年第3季度是兩家產(chǎn)品首次正面市場(chǎng)交鋒。GSK最新公布的三季度數據顯示，Arexvy占據了美國零售疫苗接種量的三分之二，大賣(mài)7.09億歐元，約合8.8億美元。而Abrysvo則成為輝瑞增長(cháng)最快的品種，首 個(gè)季度銷(xiāo)售3.75億美元，大大超出市場(chǎng)預期。輝瑞正在將Abrysvo 推廣至兒科患者群體接種，而GSK則是將目標人群擴大到老年人群體。

       03 中國PD-1出海成功

       10月27日，Coherus與君實(shí)生物宣布，FDA批準其PD-1單抗Loqtorzi（toripalimab，特瑞普利單抗）聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療。其單藥也獲批用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療。

       鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一。由于原發(fā)腫瘤位置的原因，很少采用手術(shù)治療，針對局限性癌癥主要采用放療或放化療結合進(jìn)行治療。

       Loqtorzi此次上市申請是基于JUPITER-02及POLARIS-02的研究結果。在JUPITER-02臨床III期研究中，與單獨化療相比，Loqtorzi聯(lián)合化療顯著(zhù)改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%。該藥物還顯示總生存期（OS）出現具有統計學(xué)顯著(zhù)性和臨床意義的改善，與單獨化療相比，特瑞普利單抗導致死亡風(fēng)險降低37%。

       在POLARIS-02臨床研究中，Loqtorzi在既往化療失敗的復發(fā)性或轉移性NPC患者中表現出持久的抗腫瘤活性，客觀(guān)緩解率（ORR）為20.5%，疾病控制率（DCR）為40.0%，中位OS為17.4個(gè)月。

       圖2：JUPITER-02臨床試驗結果

       Loqtorzi在美國的上市幾經(jīng)周折。由于質(zhì)控流程變更和現場(chǎng)核查受阻，君實(shí)生物曾收到FDA發(fā)出的CRL，二次向FDA申報上市后，審評過(guò)程中又延期了一次。

       目前圍繞這款PD-1抑制劑，君實(shí)生物的申報適應癥已經(jīng)拓展到食管癌領(lǐng)域，并著(zhù)手在歐盟和英國進(jìn)行申請。國內方面，君實(shí)生物今年已申報了包括NSCLC圍手術(shù)期治療、TNBC一線(xiàn)治療、RCC一線(xiàn)治療、ES-SCLC一線(xiàn)治療4項適應癥。

       眾所周知，中國藥企進(jìn)入美國，尤其是PD-1產(chǎn)品充滿(mǎn)了波折。2022年2月，信達生物首 款國產(chǎn)PD-1沖擊在美國上市失敗。對產(chǎn)業(yè)界和投資界信心有了很大沖擊。當時(shí)，信達生物與合作伙伴禮來(lái)采用中國3期臨床數據，報批非小細胞肺癌。但是最終結果是，FDA獨立的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）認為，對于在美國上市的大癌種適應癥，需要有美國人群不同民族、種族的臨床數據。此外，對于已經(jīng)有同類(lèi)產(chǎn)品上市的背景下，臨床對照組應選擇頭對頭，并且在臨床終點(diǎn)選擇上應與美國要求一致。

       最終，FDA要求信達/禮來(lái)需要補做美國3期臨床。而這項3期臨床不僅開(kāi)銷(xiāo)巨大，而且耗時(shí)將超過(guò)3年，不再具有商業(yè)化意義，信達生物PD-1出海就此結束。特瑞普利單抗在FDA獲批不僅僅是對君實(shí)生物的肯定，更是對中國藥企在創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域努力的有力回應。但特瑞普利單抗在美國最終銷(xiāo)售情況如何，還得Coherus用實(shí)際行動(dòng)來(lái)驗證。不過(guò)，特瑞普利單抗的獲批的確為中國創(chuàng )新藥在國際舞臺上敲開(kāi)了一扇門(mén)，以君實(shí)PD-1與傳奇生物CAR-T和百濟神州BTK為代表的先驅者，同時(shí)也為其他尋求國際認可的中國藥企劃定了成功的范例。

       04 見(jiàn)證基因編輯藥物歷史時(shí)刻

       12月8日，FDA批準兩款基因療法上市，分別是Vertex和CRISPR聯(lián)合推出的CRISPR/Cas9基因編輯療法exa-cel（商品名：Casgevy）、藍鳥(niǎo)生物的基因療法lovo-cel（商品名：Lyfgenia），兩款產(chǎn)品均用于治療伴有復發(fā)性血管閉塞危象（VOC）的鐮狀細胞?。⊿CD）患者。

       Casgevy是全球首 款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。今年11月中旬，該產(chǎn)品已獲英國藥品和保健產(chǎn)品監管機構（MHRA）有條件批準上市。Casgevy是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過(guò)在體外對患者的造血干細胞進(jìn)行改造，使紅細胞可以產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF，一種攜帶氧氣的血紅蛋白，嬰兒出生時(shí)自然存在）。因此，exa-cel有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。

       FDA的正式批準也意味著(zhù)，CRISPR基因編輯療法獲得了全球醫藥監管標桿的認可，為其后續全球推廣奠定了扎實(shí)的基礎。Casgevy的上市，再一次體現了FDA堅守的原則——引領(lǐng)創(chuàng )新藥潮流，解決臨床未滿(mǎn)足需求。在臨床上，盡管CRISPR基因編輯療法是否存在安全性問(wèn)題仍有爭議，但即便如此，FDA依然頂住壓力批準上市，再次釋放鼓勵創(chuàng )新的信號。

       上述幾款藥物并不能完全代表本年度FDA的成績(jì)，根據統計，在獲批新藥的分子類(lèi)型中，小分子藥物占比達到55%，顯示出蓬勃的生命力。以多肽類(lèi)和核酸類(lèi)藥物為代表的新分子療法在過(guò)去5年中，占比穩定在12%左右，表明它們已成為重要的新藥來(lái)源。解決未滿(mǎn)足臨床需求仍舊是FDA批準藥物的黃金法則。

       參考資料：

       1.FDA官網(wǎng)；

       2.醫藥魔方：2023年，FDA發(fā)出36份CRL！臨床數據缺乏、CMC缺陷占大頭；

       3.Pink Sheet：She Didn’t Need To Be Commissioner: Janet Woodcock’s Transformative Legacy