藥品短缺其實(shí)并不是一件罕見(jiàn)的事情，但各個(gè)國家和地區藥品短缺的原因也都各不相同，尤其是在全球醫藥市場(chǎng)供應最完善同時(shí)也是最復雜的美國市場(chǎng)，其藥品短缺問(wèn)題一直存在，但在今年美國藥品短缺問(wèn)題已達歷史新高，根據美國衛生系統藥師協(xié)會(huì )（ASHP）收集的數據，截至2024年第一季度，目前的藥物短缺總數超過(guò)了2014年創(chuàng )下的320種藥物短缺的歷史記錄，也是自2001年ASHP開(kāi)始追蹤藥物短缺以來(lái)的最高記錄。

圖1：美國市場(chǎng)短缺藥物數量十年變化趨勢（來(lái)自ASHP）

       目前在美國，藥物短缺現象已經(jīng)橫跨多個(gè)治療領(lǐng)域，從急救注射劑到糖尿病治療藥物等，ASHP首席執行官Paul Abramowitz在一份聲明中表示，幾乎所有類(lèi)別的藥物都面臨著(zhù)容易出現短缺的情況。一些最為令人擔憂(yōu)的短缺涉及非專(zhuān)利無(wú)菌注射藥物，包括癌癥化療藥物以及存放在醫院急救車(chē)和手術(shù)區的急救藥物，目前注射劑占所有短缺藥物的50%左右，是藥物短缺的重災區。

       造成美國目前藥物短缺的窘境的原因眾多，既有以原輔包、制劑生產(chǎn)或產(chǎn)能不足等問(wèn)題導致的制造供應問(wèn)題，又有一些工廠(chǎng)由于不符合監管GMP要求導致工廠(chǎng)關(guān)閉或整改的監管性問(wèn)題，也有由于藥物產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)格以及所得利潤過(guò)低供應商停止生產(chǎn)的市場(chǎng)性問(wèn)題，當然也有以FDA、DEA（美國緝毒局）甚至是國會(huì )等各部門(mén)的內部博弈問(wèn)題，眾多復雜的原因交織在一塊，造成了目前美國藥物短缺現象嚴重的現象。

       01 何以至此

       一邊是以司美格魯肽們?yōu)榇淼腉LP-1們供不應求，禮來(lái)和諾和諾德不斷加碼擴建產(chǎn)能來(lái)解決短缺問(wèn)題，一邊是以沙丁胺醇為代表的仿制藥，即使是數百萬(wàn)患有哮喘和慢性阻塞性肺病的美國患者的關(guān)鍵藥物，但依舊處在無(wú)人生產(chǎn)的窘境之下，兩相對比，也反映出了仿制藥處于無(wú)利可圖的尷尬境遇中。

       美國仿制藥的供應鏈以及價(jià)值鏈極其復雜，涉及到眾多參與者，仿制藥需要經(jīng)過(guò)龐大的跨國供應鏈和復雜的生產(chǎn)、分銷(xiāo)和采購模式才能最終到達病人手中。而在高度市場(chǎng)化競爭的美國市場(chǎng)，眾多仿制藥的低利潤導致了供應鏈的不穩定性，從而增加了藥物短缺的風(fēng)險，仿制藥供應鏈上的每一環(huán)--包括生產(chǎn)商、中間商和醫療保健組織，都很難做到獨善其身。

圖2：美國仿制藥供應鏈（來(lái)自參考資料4）

       藥物終究也還是一款商品，熙熙攘攘皆為利往，目前由于眾多仿制藥的低銷(xiāo)量以及不可預測的銷(xiāo)量、價(jià)格和利潤，這大大降低了生產(chǎn)商對于仿制藥投入的積極性，即使已經(jīng)獲批上市，商業(yè)化后高昂的廠(chǎng)房設備以及法規維護成本，也讓生產(chǎn)商們望而卻步，與其和其他競爭廠(chǎng)家們卷價(jià)格賠錢(qián)賺吆喝，還不如來(lái)個(gè)了斷及時(shí)放棄生產(chǎn)。

       與此同時(shí)，對于美國國內流通的仿制藥而言，不管是上游的起始物料、中間體還是原料藥，還是終端的制劑均需要依賴(lài)于本土以外的國家，尤其是印度和中國，這也造成了美國仿制藥也容易受到國際經(jīng)濟以及地緣政治的影響，這也在一定程度會(huì )影響到仿制藥供應。

       此外，美國仿制藥依托集團采購組織(Group Purchasing Organization，GPO) 和藥品福利管理(Pharmacy Benefit Management，PBM) 實(shí)現了以量換價(jià)。GPO主要針對各類(lèi)醫療機構的用藥，通過(guò)整合醫療機構的用藥需求進(jìn)行議價(jià)，將院內仿制藥價(jià)格控制在相對合理低廉的水平。PBM則通過(guò)設置處方集對處方進(jìn)行審核來(lái)影響藥品用量，進(jìn)而代表支付方與藥企談判，2016年美國70%的處方由 PBM處理。GPO和PBM通過(guò)整合需方需求，充分議價(jià)擠壓仿制藥價(jià)格水分，使美國的仿制藥價(jià)格維持在一個(gè)較低水平并且呈現不斷下降的趨勢。

       三大GPO (Vizient、Premier和HealthTrust）控制著(zhù)美國約2500億美元的醫療采購，約占整個(gè)市場(chǎng)的90%，這也導致了如果仿制藥生產(chǎn)商不能從三巨頭那里贏(yíng)得其低利潤產(chǎn)品的唯一來(lái)源合同之一，他們就沒(méi)有辦法進(jìn)入醫院，進(jìn)而陷入惡性循環(huán)。即使進(jìn)入醫院，也有可能面臨著(zhù)后期因價(jià)格過(guò)低無(wú)法進(jìn)行生產(chǎn)，醫院又沒(méi)有備選供應商，從而導致斷供短缺。

       FDA作為全球藥品審評的最高殿堂，對于藥品的監管自然也是嚴之又嚴，仿制藥生產(chǎn)需要符合cGMP是必須要遵守的，但打造符合cGMP的生產(chǎn)體系的投入是巨大的，而生產(chǎn)商有可能通過(guò)盡量減少對提升產(chǎn)品質(zhì)量的投入來(lái)降低成本，最終導致質(zhì)量問(wèn)題被FDA抓包，進(jìn)而引發(fā)供應中斷和短缺，也是理所當然的。

       02 何以解決

       根據4月份美國健康與社會(huì )服務(wù)部（HHS）發(fā)布的一份白皮書(shū)，其目前采取一系列措施來(lái)增強市場(chǎng)韌性與冗余性，包括支持關(guān)鍵成分和藥物的生產(chǎn)，至今已投資5億美元用于支持API的生產(chǎn)，并且正在研究如何推動(dòng)基本藥物及其關(guān)鍵成分在美生產(chǎn)。同時(shí)，HHS還在制定相關(guān)政策，考慮通過(guò)醫保支付的方式，由醫院建立藥品緩沖庫存，提升短缺藥品的供應穩定性。

       FDA對藥品短缺問(wèn)題的應對則更多側重于從各種來(lái)源獲取信息，以確定短缺是否存在或可能出現，并據此來(lái)制定、實(shí)施相關(guān)計劃，幫助減輕或防止短缺帶來(lái)的影響。同時(shí)FDA也在制定一個(gè)質(zhì)量管理成熟度評估體系，該體系將建立指標，用于評估生產(chǎn)商為提升供應穩定性采取的各項管理措施，可為采購商、供應商和消費者提供采購決策依據。

       與此同時(shí)，為了進(jìn)一步提高透明度，FDA創(chuàng )建了一個(gè)網(wǎng)頁(yè)，匯編了各種FDA檢查相關(guān)數據，包括FDA檢查、合規、召回和進(jìn)口行動(dòng)的詳細信息，該網(wǎng)頁(yè)同時(shí)也會(huì )公布FDA警告信，向公眾提供了FDA檢查的概述和檢查結果的合規性審查，包括在哪里找到檢查分類(lèi)信息和行動(dòng)，以便生產(chǎn)商們可以更好地了解FDA的質(zhì)量監督過(guò)程。

圖3：FDA網(wǎng)頁(yè)截圖（https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/pharmaceutical-inspections-and-compliance）

       政府直接進(jìn)行干預也是必不可少的，有藥企高管發(fā)文倡議，政府應該通過(guò)稅收政策激勵現有企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，而不是重新建設新的生產(chǎn)場(chǎng)地，應該加強利用現有的國內產(chǎn)能；并且還應該在監管方面提供一定的靈活性。

       03 把握機遇

       美國藥物短缺對國內藥企而言是機會(huì )嗎，筆者認為機會(huì )當然是存在的，但也不必過(guò)度夸大。

       眾所周知，在2023年3月，由于抗癌藥物順鉑的嚴重短缺，FDA甚至曾經(jīng)向中國藥企齊魯制藥開(kāi)放窗口，齊魯制藥的順鉑注射液被FDA緊急批準出口美國，而背后的原因，是去年11月FDA檢查出順鉑注射液主要生產(chǎn)商--一家印度生產(chǎn)企業(yè)存在嚴重質(zhì)量問(wèn)題，被FDA予以進(jìn)口禁令處理，造就了齊魯制藥的順鉑注射液順理成章的打開(kāi)美國市場(chǎng)。

       這又回到了老生常談的話(huà)題，那便是中國仿制藥企同印度仿制藥企的競爭，盡管美國仿制藥的競爭也很激烈，但美國市場(chǎng)的藥價(jià)仍然明顯高于全球平均水平。相比之下，加拿大、法國、德國和意大利的仿制藥價(jià)格大約只有美國的60%，而日本的仿制藥價(jià)格更是只有美國的40%。這意味著(zhù)，如果想成為靠仿制藥在全球范圍內賺取利潤，美國市場(chǎng)是必須要啃下的硬骨頭，而目前在美國仿制藥市場(chǎng)，仍然沒(méi)有聽(tīng)到太多來(lái)自中國的聲音。

       以2023年營(yíng)收額計算，Teva以158.46億美元的營(yíng)收，成為全球最大的跨國仿制藥公司。在全球營(yíng)收前十的跨國仿制藥公司中，有半數來(lái)自于印度，目前來(lái)說(shuō)兩方的國際化差距是巨大的，但隨著(zhù)2016年以來(lái)，中國仿制藥加快出海步伐，獲批數量大幅增加，不斷獲得國際主流市場(chǎng)認可。據中國醫藥企業(yè)管理協(xié)會(huì )發(fā)布的《中國醫藥工業(yè)經(jīng)濟運行報告》，2019年、2020年、2022年，我國藥企獲得的ANDA批文數分別為86個(gè)、96個(gè)、73個(gè)。另外，2023年上半年，ANDA批文數為34個(gè)。中國仿制藥出海數量增加，國際市場(chǎng)對其質(zhì)量認可度增強。同時(shí)，雖然中國仿制藥在美國市場(chǎng)的份額相對較小，但近年來(lái)已在逐漸增長(cháng)，未來(lái)仍有較大放量空間。

       目前以華海、恒瑞、人福等為代表的藥企已經(jīng)在美國市場(chǎng)取得了一些優(yōu)異成績(jì)，以華海為例，根據其年報數據顯示，2023 年，華海獲批 ANDA 文號 8 個(gè)，目前已經(jīng)在美國市場(chǎng)的獲得批準ANDA數量也已經(jīng)超過(guò)了90個(gè)，據美國 IQVIA 統計，華海美國市場(chǎng)銷(xiāo)售的被納入統計的 58 個(gè)產(chǎn)品中，有 32 個(gè)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額占有率位居前三，其中 14個(gè)產(chǎn)品市場(chǎng)份額占有率位居第一，2023 年華海美國制劑業(yè)務(wù)實(shí)現銷(xiāo)售收入較上年同期增長(cháng) 50.36%，這也是華海厚積薄發(fā)所取得的不易成績(jì)，值得所有想要走全球化道路的國內藥企學(xué)習，而如何利用信息資源，在機會(huì )來(lái)臨前把握住，也是所有國內藥企需要思考的。

       參考資料：

       1. Drug Shortages Statistics，from https://www.ashp.org/；

       2. Drug Shortages in the U.S. 2023，from IQVIA；

       3. As drug shortages reach record highs, regulators float next steps，from pharmavoice；

       4. White Paper: Policy Considerations to Prevent Drug Shortages and Mitigate Supply Chain Vulnerabilities in the United States，U.S Department of Health and Human Services；

       5. 錦緞：中國仿制藥為何打不進(jìn)美國市場(chǎng)？