近日，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，康哲藥業(yè)從Incyte引進(jìn)的JAK抑制劑磷酸蘆可替尼乳膏（商品名：Opzelura）在中國啟動(dòng)白癜風(fēng)III期臨床試驗，眾所周知，蘆可替尼是第一款獲批的JAK抑制劑，其片劑（商品名：Jakafi）于2011年12月在美國獲批上市，乳膏于2021年9月在美國獲批上市，其片劑適用于真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化和移植物抗宿主病，乳膏則獲批用于特應性皮炎和非節段性白癜風(fēng)（NSV），2022年12月，康哲藥業(yè)引進(jìn)了蘆可替尼乳膏的中國和東南亞權益。

圖1：磷酸蘆可替尼乳膏臨床登記信息（參考自臨床登記平臺）

       這并不是康哲和Incyte的唯一一次合作，就在本月初，康哲也再度宣布和與Incyte就用于治療非節段型白癜風(fēng)、化膿性汗腺炎（HS）、結節性癢疹（PN）、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的選擇性口服小分子JAK1抑制劑Povorcitinib訂立大中華區以及東南亞大部分地區的合作和許可協(xié)議。而Povorcitinib也是一種選擇性口服小分子JAK1抑制劑，Povorcitinib目前正在海外若干國家進(jìn)行非節段型白癜風(fēng)和HS的III期臨床試驗，另外，治療PN、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的II期臨床試驗也在進(jìn)行中，自此康哲也將Incyte另一款在研的明星藥物收入囊中。

       康哲的思路不難理解，在蘆可替尼的關(guān)鍵專(zhuān)利即將到期之時(shí)，Incyte另辟蹊徑推出了蘆可替尼乳膏，并順利成為第一款也是唯一一款FDA批準用于治療白癜風(fēng)進(jìn)行皮損復色的JAK抑制劑，鑒于白癜風(fēng)患者的臨床需求巨大，蘆可替尼乳膏的銷(xiāo)售增長(cháng)表現十分可觀(guān)，2023年銷(xiāo)售額已達到3.4億美元，而此次又引入小分子口服的Povorcitinib，康哲也想在白癜風(fēng)這一適應癥領(lǐng)域加一道雙保險。

       01 JAK-STAT通路開(kāi)啟新機遇

       提起JAK抑制劑，不得不提到的就是Janus 激酶(JAK) 信號轉導和轉錄激活因子 (STAT) 通路（JAK-STAT Pathway），30年前JAK-STAT通路被發(fā)現，之后在轉化與應用方面被持續關(guān)注。在細胞因子刺激下，這條通路調控著(zhù)體內多種生物學(xué)活動(dòng)、介導了眾多免疫反應，不僅是免疫防御，還包括促進(jìn)腫瘤細胞存活、免疫逃逸以及持續性炎癥的過(guò)程。

       細胞因子受體結合JAK，導致JAK在受體尾部的酪氨酸殘基的激活和磷酸化。受體磷酸化為細胞質(zhì)STAT創(chuàng )建對接位點(diǎn)，STAT通過(guò)酪氨酸磷酸結合SH2結構域被招募到受體復合物中，并自身磷酸化?；罨牧姿峄疭TAT（pSTAT）通過(guò)分子間SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或異源二聚化，易位到細胞核，結合DNA調控元件，改變染色質(zhì)可及性，誘導基因轉錄。

圖2：JAK-STAT通路發(fā)展歷程（參考資料3）

       從機制上看，JAK-STAT通路以其快速的膜到核信號模式在細胞過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用。它的失調與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。許多細胞因子，包括白細胞介素（ILs）和干擾素（IFNs）、生長(cháng)因子和集落刺激因子作為細胞內JAKs相關(guān)的細胞因子受體的配體。這一過(guò)程涉及到STAT蛋白的激活，其轉運到細胞核，從而誘導炎癥和癌癥的關(guān)鍵介質(zhì)的表達。

       隨著(zhù)研究的深入，JAK-STAT通路也迅速轉化到臨床之上，JAK抑制劑應運而生，抑制JAK激酶的療法已經(jīng)成為自身免疫病和皮膚病的有效治療選擇。JAK抑制劑通過(guò)抑制參與Th1、Th2、Th17和Th22免疫途徑的細胞因子的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮抗炎作用。這種機制與bDMARDs類(lèi)藥物形成對比，后者是僅針對一種或兩種特定細胞因子的單抗。JAK抑制劑外用劑型可在數小時(shí)內迅速起效，口服劑型可在數天內起效。截至目前，在全球范圍內已經(jīng)有13款JAK抑制劑獲批并成功完成了兩代JAK抑制劑迭代，孕育了包括蘆可替尼、烏帕替尼在內的幾款重磅藥物。

       對于已經(jīng)在腫瘤、自身免疫疾病、血液系統疾病等領(lǐng)域展現巨大治療潛力的JAK抑制劑而言，下一個(gè)發(fā)力點(diǎn)也放在了全球仍存在巨大未滿(mǎn)足臨床需求的白癜風(fēng)這一適應癥之上，白癜風(fēng)發(fā)病過(guò)程中，病灶中CD8+ T細胞產(chǎn)生的Ⅱ型γ干擾素（IFN-γ）結合受體后分別激活JAK1和JAK2通路，通過(guò)下游JAK1和JAK2配對的激酶激活JAK-STAT1通路，導致STAT1磷酸化，從而啟動(dòng)相關(guān)基因的轉錄和分泌，攻擊黑素細胞，導致色素脫失。磷酸蘆可替尼乳膏的獲批上市，也正是宣布開(kāi)啟了JAK抑制劑在白癜風(fēng)這一適應癥領(lǐng)域的全面競爭。

       02 JAK抑制劑混戰，誰(shuí)主沉浮

       白癜風(fēng)是一種由于皮膚中產(chǎn)生色素的黑素細胞丟失而導致的慢性自身免疫性疾病。研究表明，JAK信號通路的過(guò)度活躍與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。據統計，全球大概有200-300萬(wàn)例白癜風(fēng)患者。白癜風(fēng)又可分為非節段型白癜風(fēng)和節段性白癜風(fēng)，其中非節段型白癜風(fēng)約占白癜風(fēng)的85%。目前，僅磷酸蘆可替尼乳膏可作為白癜風(fēng)的針對性療法。而磷酸蘆可替尼乳膏自上市以來(lái)也實(shí)現了迅速放量，2023年度實(shí)現了3.38億美元的銷(xiāo)售額，同比增長(cháng)了162%。

       根據中國醫藥工業(yè)信息中心Pharma ONE數據顯示，全球白癜風(fēng)藥物市場(chǎng)預計實(shí)現快速增長(cháng)，到2024年達到49.1億美元。從白癜風(fēng)的流行病學(xué)看，患者人群龐大且好發(fā)于年輕人群，白癜風(fēng)的治療需求巨大且急迫，而磷酸蘆可替尼乳膏的快速放量，自然也給了其他在研藥物更多動(dòng)力去全面競爭從而分得這一藍海市場(chǎng)的巨大蛋糕，而在白癜風(fēng)這一適應癥之上，目前來(lái)看還是屬于JAK抑制劑的競爭。

圖3：磷酸蘆可替尼乳膏銷(xiāo)售額（來(lái)自Incyte官網(wǎng)）

       盡管目前全球范圍內已經(jīng)批準了13款JAK抑制劑，但并不是所有的藥物均有在白癜風(fēng)布局，而磷酸蘆可替尼的最大對手，是增長(cháng)迅猛僅用三年時(shí)間就達到了25億美元的營(yíng)收門(mén)檻的烏帕替尼。

       2023年底，艾伯維宣布啟動(dòng)了烏帕替尼治療非節段性白癜風(fēng)的III期臨床試驗。該產(chǎn)品是繼利特昔替尼（輝瑞）和Povorcitinib（Incyte）后，第3款啟動(dòng)白癜風(fēng)III期研究的JAK抑制劑，在已經(jīng)公布的IIb期研究顯示，在第24周，與安慰劑相比，11mg和22mg劑量的烏帕替尼組達到了F-VASI較基線(xiàn)變化百分比（%CFB）顯著(zhù)降低的主要終點(diǎn)。在次要終點(diǎn)中，也觀(guān)察到烏帕替尼比安慰劑有更高的應答率，包括11mg和22mg劑量在第24周時(shí)的F-VASI 75（F-VASI比基線(xiàn)下降≥75%），以及22mg劑量在第24周時(shí)的總白癜風(fēng)面積評分指數50（T-VASI 50，定義為T(mén)-VASI比基線(xiàn)下降≥50%），優(yōu)秀的臨床數據也讓艾伯維信心滿(mǎn)滿(mǎn)，在未來(lái)尋求和老對手蘆可替尼一較高下。

       與此同時(shí)，上文中已經(jīng)提到，由輝瑞開(kāi)發(fā)的利特昔替尼以及Incyte開(kāi)發(fā)的Povorcitinib也已經(jīng)進(jìn)入到了三期臨床階段，和烏帕替尼一樣的是，這兩款藥物也都設計成了口服片劑，在各自已經(jīng)釋放出來(lái)的IIb期研究數據顯示，口服利特昔替尼以及Povorcitinib治療活動(dòng)性非節段性白癜風(fēng)患者在各自的臨床研究時(shí)間內有效且耐受性良好，正在進(jìn)行的III期研究將在未來(lái)兩年內公布數據，到底是外用制劑臨床數據更好，還是口服小分子制劑更受一籌，答案也將在不久后的將來(lái)揭曉。

       03 國產(chǎn)替代，仍需時(shí)日

       有數據顯示 2021年我國白癜風(fēng)患者人數約2283萬(wàn)人，且近年來(lái)患病率呈逐漸上升的趨勢，根據我國的診療指南，白癜風(fēng)的藥物治療包括激素治療、免疫抑制劑、維生素D衍生物等，但現有治療方案均存在一定缺點(diǎn)，如激素治療給藥周期長(cháng)，且會(huì )導致全身不良反應，因此不能長(cháng)時(shí)間使用，否則會(huì )造成藥物依賴(lài)性或者是耐藥性。

       與此同時(shí)，目前常用于白癜風(fēng)治療的化學(xué)藥物均也尚未獲批白癜風(fēng)適應癥，如外用免疫抑制劑他克莫司軟膏（特應性皮炎）、糖皮質(zhì)激素地塞米松乳膏（神經(jīng)性皮炎）、卡泊三醇軟膏（牛皮癬）等，亟待對癥藥物上市，和全球市場(chǎng)保持同步的是，我國的白癜風(fēng)藥物市場(chǎng)也是一片藍海，根據德邦證券測算，白癜風(fēng)創(chuàng )新藥市場(chǎng)將有望超過(guò)百億元人民幣。

圖4：中國白癜風(fēng)藥物市場(chǎng)空間測算（來(lái)源：德邦證券）

       而今年也極有可能誕生第一款我國自主研發(fā)的JAK抑制劑，目前已經(jīng)有三款自主創(chuàng )新JAK抑制劑進(jìn)入NDA階段，分別是澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫藥的艾瑪希替尼、迪哲醫藥的戈利昔替尼，但令人遺憾的是，這三款藥物的首 發(fā)適應癥也均沒(méi)有白癜風(fēng)，但近幾日澤璟制藥宣布獲批開(kāi)展鹽酸杰克替尼乳膏用于治療12歲及以上青少年和成人非節段型白癜風(fēng)患者的II/III期臨床試驗，也填補了之前因艾瑪希替尼白癜風(fēng)II/III期臨床終止，沒(méi)有國產(chǎn)JAK抑制劑創(chuàng )新藥進(jìn)入這一賽道的窘境。

       盡管目前國產(chǎn)創(chuàng )新JAK抑制劑的臨床進(jìn)度還較為緩慢，但有CKBA軟膏為代表的其他靶點(diǎn)藥物也有一定進(jìn)展，CKBA軟膏目前正在進(jìn)行白癜風(fēng)適應癥II期臨床試驗工作，第一例病人已于2023年11月完成入組。與此同時(shí)，隨著(zhù)烏帕替尼以及巴瑞替尼的化合物專(zhuān)利在一年內相繼被宣告無(wú)效，仿制藥有望在未來(lái)幾年相繼上市，國產(chǎn)替代，未來(lái)可期。

       參考資料：

       1. Qi F. Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review. Front Immunol. 2021；

       2. Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子信號通路抑制劑在白癜風(fēng)治療中的新進(jìn)展．中華皮膚科雜志，2024, 57（1）：71-75. doi：10.35541/cjd.20230173；

       3. Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.

       4. 同寫(xiě)意Biotech：JAK抑制劑在皮膚病學(xué)中的應用和隱憂(yōu)；

       5. 德邦證券：白癜風(fēng)：百億量級空白市場(chǎng)，國內研發(fā)格局極 佳