近日，國家藥監局批準輝瑞的利特昔替尼膠囊新藥上市申請，用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿治療。利特昔替尼屬于JAK抑制劑，該藥最早于在今年6月獲得FDA批準用于治療12歲以上嚴重斑禿患者，是FDA批準的首 個(gè)用于重度斑禿的治療藥物?，F有臨床試驗數據表明，該藥可實(shí)現患者恢復80%以上頭發(fā)生長(cháng)。
一、疾病概況
斑禿是一種突發(fā)性、自限性、非瘢痕性脫發(fā)，可發(fā)生于全身任何覆毛區域，其中頭皮圓形脫發(fā)斑最為常見(jiàn)。該病發(fā)病機制尚不明確，患者無(wú)任何性別、種族及年齡偏好，且與疾病持續時(shí)間、特應性病史、組織病理學(xué)特征等也無(wú)明顯相關(guān)性。通常認為斑禿是在一定遺傳背景下，由外界環(huán)境誘發(fā)的毛囊局部免疫反應，發(fā)病率約2%，據統計，全球斑禿患者超1億人，國內患者數量超400萬(wàn)人，其中大約50%患者會(huì )在30歲前發(fā)病。斑禿的預后個(gè)體差異較大，斑禿面積較大的患者復發(fā)率較高，且痊愈的可能性較低。截止目前，尚無(wú)有效的治療方法，主要是基于抑制或刺激免疫反應，激素類(lèi)、免疫調節劑、米諾地爾等仍是重要的治療手段，但實(shí)際效果有限。JAK抑制劑利特昔替尼膠囊的上市，將為斑禿患者提供更多的治療選擇。
二、利特昔替尼合成路線(xiàn)
參考原研專(zhuān)利及國內相關(guān)合成專(zhuān)利文獻，甲磺酸利特昔替尼合成路線(xiàn)共需11步。首先是對2-甲基-5-氨基吡 啶進(jìn)行Boc保護，隨后在5%銠碳作用下氫化還原，得到外消旋體，經(jīng)過(guò)拆分后，獲得Boc保護的2(R)-甲基-5(R)-氨基哌啶，隨后進(jìn)行Cbz保護氨基后并脫Boc保護，與另一主體結構2,4-二氯-7H吡 咯[2,3-D]嘧啶結合后，脫Cbz保護，在磷酸鉀、四氫呋喃/水等環(huán)境下與3-氯丙酰氯發(fā)生酰胺化反應，至此，藥物主體結構已經(jīng)完成，然后進(jìn)行脫氯、烯烴化、對甲苯磺酸化得到終產(chǎn)物對甲苯磺酸利特昔替尼。
三、斑禿藥物研發(fā)情況
公開(kāi)數據顯示，涉及到斑禿適應癥的在研及上市藥物整體數量不多，全球大約40個(gè)，其中國內約18個(gè)，占比約43%。從藥物研發(fā)階段來(lái)看，目前全球已上市相關(guān)藥物10個(gè)，其他多集中在臨床Ⅱ期，臨床前管線(xiàn)數量布局不多。從藥物類(lèi)型來(lái)看，化學(xué)小分子依然占據絕大多數，高達27個(gè)，其次是生物藥有11個(gè)。從作用靶點(diǎn)分布來(lái)看，JAK系列靶點(diǎn)占據核心位置，在研產(chǎn)品數高達18個(gè)，顯示出JAK抑制劑對于斑禿治療的巨大優(yōu)勢，排名第二的是TYK2靶點(diǎn)，由此可見(jiàn)，斑禿與免疫系統存在較大的關(guān)聯(lián)性。
四、未來(lái)展望
斑禿廣泛影響著(zhù)全球約2%的人口，由于致病機制尚未完全闡明，給特異性藥物研發(fā)帶來(lái)了一定挑戰。目前尚無(wú)有效治療手段，主要治療方式為免疫抑制或免疫調節，但尚不能滿(mǎn)足臨床使用需求，斑禿藥物開(kāi)發(fā)依然任重道遠。筆者認為加快推動(dòng)藥物上市，可從以下方面考慮：第一加大斑禿疾病基礎研究，闡明疾病發(fā)生機制，找到疾病發(fā)生的關(guān)鍵影響因素，指導藥物研發(fā)；第二進(jìn)行老藥新適應癥拓展，銀屑病、特異性皮炎等皮膚疾病與斑禿的發(fā)生機制存在相似之處，均與免疫系統存在關(guān)聯(lián)，但現階段斑禿的在研藥物仍然比較少，未來(lái)可積極進(jìn)行老藥新用開(kāi)發(fā)，不斷拓展斑禿新適應癥，為臨床提供更多治療選擇；第三開(kāi)發(fā)便于使用的外用制劑，相較于口服或注射給藥，局部外用具有一定的優(yōu)勢，使用便捷、患者依從性較高。
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