基因療法是指采用基因工程技術(shù)將正?；蛞吧突驅爰毎?，以糾正或補償因基因缺陷引起的機體功能缺陷，從而實(shí)現減緩或者治愈疾病的目的。近年來(lái)，新一代基因編輯技術(shù)、藥物遞送技術(shù)不斷取得突破，促進(jìn)該領(lǐng)域新產(chǎn)品不斷獲批上市，新興企業(yè)持續受到金融資本的火熱追捧。公開(kāi)數據顯示，全球基因療法領(lǐng)域近五年累計投融資事件數超400起、總融資額超350億美元，充足的資金推動(dòng)基因療法快速發(fā)展。本文將介紹近一年來(lái)獲批上市的基因療法產(chǎn)品，呈現該領(lǐng)域蓬勃發(fā)展勢頭。

       一、基因療法發(fā)展歷程

       人體疾病的發(fā)生主要是由生命活動(dòng)過(guò)程中重要物質(zhì)代謝失衡或對應信號通路調節失衡所引起，其中，部分疾病是基因表達缺陷造成的對應代謝功能缺失造成?；蛑委熓沁\用基因工程技術(shù)將正?；蛞吧突驅爰毎?，糾正或補償因基因缺陷引起的機體功能缺陷，從而實(shí)現減緩或者治愈疾病的目的，具有潛在的"一次治療，終生獲益"。目前，基因療法尚無(wú)明確的界定范圍，從FDA定義來(lái)看，主要包括：Plasmid DNA、Viral vectors、Bacterial vectors、Human gene editing technology、Patient-derived cellular gene therapy products等類(lèi)型，廣義上來(lái)說(shuō)，核酸藥物也屬于基因治療的范疇。相較于化學(xué)藥和抗體藥物，基因療法具有組織特異性強或者根源上至于疾病的優(yōu)勢，這主要是由于化學(xué)藥靶向性較差，抗體藥物雖具有較好靶向性，但作用靶點(diǎn)位于細胞膜膜表面，無(wú)法作用于細胞內靶點(diǎn)尤其是機體核酸靶點(diǎn)，且須長(cháng)期注射使用，因此，隨著(zhù)基因技術(shù)的不斷突破，基因療法有望成為最 具潛力的下一代新興療法。

       近年來(lái)，隨著(zhù)基因技術(shù)的不斷突破，尤其是藥物遞送技術(shù)的快速發(fā)展以及基因測序、RNA-seq、CRISPR等技術(shù)不斷迭代，行業(yè)對于基因療法的關(guān)注度迅速提高，近五年來(lái)，全球基因療法領(lǐng)域項目投融資年均增長(cháng)超40%，國內的增速更是超60%，全球融資項目超400件，累計融資額近400億美元，顯示出基因療法領(lǐng)域巨大的資本吸引力。Tessera Therapeutics、Kriya Therapeutics等初創(chuàng )型基因療法公司陸續獲得3億美元以上的融資，羅氏、諾華、武田以及拜耳等成熟型跨國巨頭則通過(guò)項目合作、兼并購等方式，加速布局基因療法藥物，體現了基因療法的廣闊前景。2022年以來(lái)，多款基因療法接連獲批上市，尚有一批在研品種處于快速推進(jìn)之中。

       二、多款產(chǎn)品集中上市

       1. 芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥藥物--Upstaza

       芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）是一種致命的罕見(jiàn)遺傳病，全球約有140名患者，其中我國約有20名。由于患者體內DDC基因缺失突變，導致AADC酶缺乏，影響機體左旋多巴與5-羥色胺的代謝，造成身體多巴胺和血清素缺乏，在患者出生后6個(gè)月時(shí)開(kāi)始出現疾病癥狀，包括嚴重的發(fā)育遲緩，通常無(wú)法說(shuō)話(huà)、進(jìn)食，甚至無(wú)力抬頭，并且患者經(jīng)常出現持續數小時(shí)的癲癇樣發(fā)作（眼動(dòng)危象），往往還伴隨著(zhù)睡眠障礙和情緒失控。在Upstaza出現之前，該罕見(jiàn)遺傳病尚無(wú)有效治療方法。

       2022年7月21日，PTC Therapeutics公司基因療法Upstaza（eladocagene exuparvovec）獲得歐盟委員會(huì )批準上市，用于治療L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）患者，是直接注入大腦的首 款獲批基因療法，也是改變AADCD疾病進(jìn)程的首 款獲批療法，在A(yíng)ADCD的治療乃至基因療法領(lǐng)域具有里程碑意義。Upstaza通過(guò)腺相關(guān)病毒2（AAV2）遞送載體將功能正常的DDC基因直接遞送到大腦的殼核中，促使機體AADC酶的恢復至正常水平，多巴胺代謝正常。美國PTC Therapeutics公司成立于1998年，專(zhuān)注于罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，聚焦細胞中RNA轉錄后調控機制研究，形成了RNA剪接平臺、基因治療平臺和Bio-e平臺等核心技術(shù)，目前已上市6款產(chǎn)品，尚有一批覆蓋遺傳性疾病、腫瘤學(xué)、病毒學(xué)等領(lǐng)域的在研產(chǎn)品。

       圖1 PTC產(chǎn)品管線(xiàn)情況

       2．β地中海貧血癥藥物--Zynteglo

       β地中海貧血是一種嚴重的遺傳病，由于基因缺陷導致血紅蛋白中的β珠蛋白鏈合成缺失引起的貧血或病理狀態(tài)，該病廣泛分布于世界各地，全球地貧基因攜帶者約3.45億人，其中我國內地地貧基因攜帶者約有3000萬(wàn)人，重型和中間型地貧患者人數約30萬(wàn)人，并且正以每年約10%的速度遞增。當前對于地中海貧血傳統療法中，造血干細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴且配型極其困難，此外，規律輸血和充分祛鐵治療目前仍是重要的治療方法之一。為了生存，患者不得不終身接受輸血治療，雖然輸血可以暫時(shí)緩解與嚴重貧血相關(guān)的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但它們并不能從根本上治療疾病，并可能產(chǎn)生因為鐵過(guò)載和多器官損傷導致的嚴重并發(fā)癥。

       2022年8月18日，bluebird bio公司開(kāi)發(fā)的首 款用于治療需要接受常規血紅細胞輸注的β地中海貧血癥的基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）獲得FDA批準上市，Zynteglo是一次性基因治療藥物，與CAR-T基因療法類(lèi)似，屬于個(gè)性化定制藥物，將患者體內分離的造血干細胞在體外進(jìn)行基因工程改造，經(jīng)改造后的造血干細胞回輸患者體內，從而源源不斷地生成具有正常功能的血紅細胞，極大減少患者對輸血的需求甚至不需要再進(jìn)行輸血治療。然而該藥定價(jià)較為昂貴，高達280萬(wàn)美元，患者可及性上仍面臨較大挑戰。美國bluebird bio是全球知名的基因治療公司，構建了世界上最龐大的離體基因治療數據庫，多項遺傳疾病的臨床研究世界領(lǐng)先，通過(guò)基因添加、細胞治療和基因編輯等技術(shù)，對大腦型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良、鐮狀細胞病、輸血依賴(lài)型β-地中海貧血及多發(fā)性骨髓瘤等領(lǐng)域進(jìn)行研究。

       圖2 bluebird bio產(chǎn)品管線(xiàn)情況

       3．嚴重血友病A藥物--Roctavian

       血友病是一種因遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病，由于人體凝血因子基因異常，導致凝血因子缺乏，引起凝血機制異常，臨床表現多為自發(fā)或外傷后出血不止、形成血腫及關(guān)節出血，其中凝血因子Ⅷ缺乏為血友病A型更為常見(jiàn)且絕大多數患者為男性。全球約有80萬(wàn)血友病患者，其中重癥患者約27萬(wàn)人，重度A型血友病的護理標準是長(cháng)期終身靜脈輸注凝血因子VIII，以維持血液中有足夠的凝血因子VIII防止出血，根本解決方案是將健康基因移植到患者體內或糾正導致疾病的基因缺陷部分。

       2022年8月25日，BioMarin Pharmaceutical公司全球首 款用于治療嚴重血友病A成人患者的基因療法Roctavian在歐盟委員會(huì )附條件批準上市，Roctavian通過(guò)腺相關(guān)病毒5（AAV5）遞送載體，通過(guò)基因改造修飾，產(chǎn)生與凝血因子VIII相似的氨基酸序列，相當于將編碼凝血因子VIII基因的功能性拷貝遞送到患者體內，從而幫助患者恢復自身凝血因子VIII生產(chǎn)能力，該藥的優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續表達因子VIII，從而不再需要長(cháng)期接受預防性凝血因子注射。美國B(niǎo)ioMarin Pharmaceutical公司，聚焦于嚴重的、危及生命的罕見(jiàn)病治療藥物開(kāi)發(fā)，目前已有7款產(chǎn)品上市以及多款處于臨床或臨床前在研藥物。

       圖3 BioMarin Pharmaceutical產(chǎn)品管線(xiàn)情況

       4．腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良癥藥物--Skysona

       腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（ALD）是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳病，以男性患者為主，全球每2萬(wàn)名男性新生兒中就約有一名患有ALD，該疾病的致病基因編碼生成腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良蛋白（ALDP），細胞中過(guò)氧化物酶體對超長(cháng)鏈脂肪酸（VLCFA）的氧化發(fā)生障礙，導致超長(cháng)鏈脂肪酸在血、腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內大量聚積，引起中樞神經(jīng)系統脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良，大約40%的ALD男童患者會(huì )發(fā)展為CALD，這是ALD中最嚴重的一種，CALD是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時(shí)期（中位年齡為7歲），可迅速導致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。目前該病尚無(wú)特 效治療藥物，且治療方法有一定的局限性，大多采用大量糖皮質(zhì)類(lèi)固醇，亦可用抗凝治療。未來(lái)非特異性治療包括誘導完好少突膠質(zhì)細胞對脫髓鞘軸突重新進(jìn)行修復，形成新的髓鞘或進(jìn)行胚胎干細胞移植，后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質(zhì)細胞。

       2022年9月，bluebird bio公司用于延緩4-17歲早期活動(dòng)性腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（CALD）男童的神經(jīng)功能障礙的基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，eli-cel）上市。Skysona有望實(shí)現一次給藥、終身有效，且無(wú)需造血干細胞移植，曾獲FDA授予的突破性療法認定、孤兒藥和優(yōu)先審評資格。該藥利用慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)VLCFAs的分解，其治療目標是阻止CALD的進(jìn)展，并盡可能保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運動(dòng)功能和溝通能力。

       到了2023年，5月，Krystal開(kāi)發(fā)的基因療法Vyjuvek獲得FDA批準上市，用于治療營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥（DEB），是首 個(gè)FDA批準的外用基因療法，也是首 款可重復給藥的基因療法；6月，Sarepta與羅氏聯(lián)合開(kāi)發(fā)的基因療法Elevidys獲得FDA加速批準上市，成為首 個(gè)用于治療杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法，實(shí)現該領(lǐng)域基因療法零的突破。

       三、市場(chǎng)應用及展望

       基因療法大多數針對罕見(jiàn)疾病，通常認為患者人數較少，然而就我國而言，面對龐大的人口基數，或許罕見(jiàn)病并不"罕見(jiàn)"，且這類(lèi)疾病通常面臨無(wú)藥可用的窘境，嚴重影響了患者生存，亟需突破性療法藥物?；虔煼ㄩ_(kāi)發(fā)難度較大，首先要確保藥物的安全性，對技術(shù)水平要求較高，尤其依賴(lài)藥物遞送和基因編輯等技術(shù)，其發(fā)展歷程也是幾經(jīng)沉浮，近年來(lái)逐漸迎來(lái)了大突破、大增長(cháng)。然而，基因療法突破技術(shù)上的艱難險阻，產(chǎn)品獲批上市后即面臨商業(yè)化的難題，國內CAR-T療法高達120萬(wàn)元的定價(jià)令部分患者遙不可及，上文bluebird bio公司的Zynteglo定價(jià)更是高達280萬(wàn)美元，基因療法定價(jià)屢創(chuàng )新高，如何商業(yè)化，提高患者可及性成為了企業(yè)必須面對的問(wèn)題。

       目前，國際上主要的基因治療藥物支付模式有：分期付款：在規定的時(shí)間范圍內，若治療有效則定期費用，將一次治療產(chǎn)生的高額費用分散到一段時(shí)期，降低患者及社會(huì )短期內資金壓力；按療效付費：基于治療結果的付款方式，使得在應對基因治療長(cháng)期效果的不確定性方面更具可操作性；專(zhuān)項基金：通過(guò)成立專(zhuān)項基金的方式，緩解支付壓力。國內目前的支付方式仍較為單一，對基本醫保存在一定的依賴(lài)，據公開(kāi)數據，去年國家醫保目錄已經(jīng)納入涵蓋29種罕見(jiàn)病的58種藥物，納入醫保的罕見(jiàn)病藥物數量占所有上市的罕見(jiàn)病藥物的比例已達到2/3，然而目前仍有部分年治療費用超50萬(wàn)元的高值藥未進(jìn)入醫保，受限于高昂的治療費用，患者依然面臨"用不起藥"的困境。我國應嘗試加快構建基于基本醫保保障的多層次支付體系，一是加快完善各層級商業(yè)保險，以"政府指導+市場(chǎng)化運行"的方式，開(kāi)發(fā)出更多的商業(yè)保險產(chǎn)品，作為醫保的有效補充形式；二是探索設立專(zhuān)項基金，通過(guò)政府引導，探索設立專(zhuān)項救助基金，資金來(lái)源可以是慈善捐贈、社會(huì )眾籌等。只有建立起完善的支付體系，才能真正惠及患者，從市場(chǎng)終端拉動(dòng)基因治療藥物的發(fā)展。