10月17日，鞍石生物旗下浦潤奧生物MET抑制劑伯瑞替尼腸溶膠囊獲CDE擬優(yōu)先審評，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO 4級星形細胞瘤或既往有較低級別病史的膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）成人患者。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)
伯瑞替尼是一種運用人源腫瘤移植模型（PDX），通過(guò)轉化醫學(xué)平臺開(kāi)展新藥研究篩選獲得的候選分子。與其它c(diǎn)-MET抑制劑相比，它具有高度專(zhuān)一（靶向）性，并能通過(guò)血腦屏障，且在不同的腫瘤模型中都表現出很好的藥效。
伯瑞替尼治療MET基因異常（PTPRZ1-MET融合和/或MET ex14跳躍）腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床研究結果已于2018年發(fā)表在國際頂級期刊《CELL》雜志。該研究結果顯示，PTPRZ1-MET融合陽(yáng)性和/或MET ex14跳突的復發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者的疾病控制率（DCR）達到 66.7%。其中繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤的客觀(guān)緩解率（ORR）為33%，中位總生存期為11.7個(gè)月，對比標準stupp方案中位生存期的6.8個(gè)月，伯瑞替尼為MET基因異常的腦膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)更長(cháng)的生存獲益與治療的希望。
早在2022年9月，伯瑞替尼就被CDE納入優(yōu)先審評，擬用于治療具有METex14跳變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。目前其針對非小細胞肺癌適應癥的上市申請目前已完成補充資料的提交，正在審評中，預計將在今年獲批上市。
關(guān)于GBM和PTPRZ1-MET融合基因
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高，生存預后最差的類(lèi)型。膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)病率為(5~8)/10萬(wàn)，5年生存率僅為9%-12%。近年來(lái)，隨著(zhù)GBM分子遺傳學(xué)研究的逐漸深入，某些細胞信號轉導途徑和相關(guān)基因在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中所起重要作用越來(lái)明晰，極大推動(dòng)了分子靶向治療及精準醫療的開(kāi)展，為腦膠質(zhì)瘤診療開(kāi)辟了新方法和手段。
PTPRZ1-MET融合基因突變是MET異常在腦膠質(zhì)瘤中的常見(jiàn)類(lèi)型之一，由中國研究團隊在國際上包括膠質(zhì)瘤在內的各系統腫瘤中首次發(fā)現并報道。PTPRZ1基因與MET基因融合后，MET丟失1-2外顯子區域，導致胞外區域結構發(fā)生改變，但保留了胞內區段的激酶功能區。MET胞外結構變化導致其對配體的敏感性增加或自體激活，并過(guò)度磷酸化融合基因的MET區段，激活下游STAT3 等癌性信號通路，進(jìn)而增強腫瘤的增殖和遷移能力。
該靶點(diǎn)主要和另一常見(jiàn)MET異常類(lèi)型METex14跳躍突變同時(shí)發(fā)生在繼發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤中，其發(fā)生率約為14%，可導致患者預后較差，MET基因異常的發(fā)現對于腦膠質(zhì)瘤的未來(lái)治療具有巨大臨床意義。
目前腦膠質(zhì)瘤的標準治療手段以手術(shù)切除腫瘤為主，結合放療、化療等綜合治療方法，其中新診斷膠質(zhì)母細胞瘤的標準治療方案為：手術(shù)、替莫唑胺（TMZ）同步放療、TMZ輔助化療。但對于再次復發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤患者，目前沒(méi)有標準治療手段。尤其是標準治療失敗后的ZM融合基因陽(yáng)性膠質(zhì)母細胞瘤患者，沒(méi)有有效的治療方法，屬于尚未被滿(mǎn)足的臨床需求，MET抑制劑伯瑞替尼有望填補該治療領(lǐng)域的空白。
針對MET突變小分子抑制劑全球研發(fā)情況
目前，全球范圍內，只有四款針對MET突變的高選擇性小分子抑制劑獲批，分別是默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼、和黃醫藥的賽沃替尼、以及海和醫藥的谷美替尼，均針對的是METex14跳躍突變的轉移性NSCLC患者。其中，特泊替尼和卡馬替尼尚未在國內上市。另外，除了獲批在即的伯瑞替尼，Turning Point的TPX-0022同樣值得關(guān)注，其針對MET突變的實(shí)體瘤已展出良好的耐受性和臨床活性，但目前仍處于Ι期臨床，未來(lái)如何還未可知。
針對MET突變小分子抑制劑全球研發(fā)情況整理
賽沃替尼
賽沃替尼（Savolitinib）是阿斯利康與和黃醫藥共同開(kāi)發(fā)的一款高選擇性MET抑制劑，2021年6月，賽沃替尼正式獲NMPA批準上市，適應癥是：用于治療接受含鉑化療后疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受標準含鉑化療的MET-14跳突的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。這也成為國內獲批的MET外顯子14跳躍突變的國產(chǎn)靶向藥物。根據相關(guān)數據顯示，賽沃替尼治療攜帶MET-14跳躍突變的晚期肺癌患者，客觀(guān)緩解率達42.9%，疾病控制率為82.9%，中位緩解持續時(shí)間為8.3個(gè)月。
近日，NMPA將賽沃替尼納入突破性治療藥物品種（BTD），用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)標準療法失敗的間充質(zhì)上皮轉化因子（MET）擴增的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者。根據此前AACR年會(huì )上公布的數據，用于治療MET擴增的胃癌（既往至少一線(xiàn)治療），賽沃替尼的整體緩解率為45%；對于MET擴增倍數較高的患者（16例），賽沃替尼的整體緩解率更是可以達到50%。隨訪(fǎng)至5.5個(gè)月時(shí)，維持緩解不少于4個(gè)月的患者比例為85.7%。
谷美替尼
谷美替尼是海和藥物研發(fā)的一款口服強效、高選擇性小分子MET抑制劑，2023年3月，谷美替尼獲NMPA批準上市，用于MET外顯子14跳變（MET ex14+）的局部晚期/轉移性非小細胞肺癌的治療。此次獲批主要是基于關(guān)鍵II期臨床研究的有效性和安全性數據。相關(guān)數據顯示，所有患者中，客觀(guān)緩解率（腫瘤縮小30%以上的患者比例）為60.9%，在初治患者中，客觀(guān)緩解率為66.7%；在既往經(jīng)治的患者中，客觀(guān)緩解率為51.9%。近日，海和藥物已正式向日本厚生勞動(dòng)省申請谷美替尼的新藥上市許可，有望率先實(shí)現出海。
TPX-0022
Elzovantinib（TPX-0022）是Turning Point研發(fā)的一款強力MET，SRC，和CSF1R抑制劑，再鼎醫藥已經(jīng)獲得它在大中華區的獨家授權。在1期臨床試驗中，總計54名攜帶MET基因變異的實(shí)體瘤患者接受了不同劑量的elzovantinib的治療，他們包括NSCLC、胃癌或胃食管結合部癌、結直腸癌等實(shí)體瘤患者，其中93%的患者曾經(jīng)接受過(guò)化療或免疫療法的治療。初步結果顯示，在沒(méi)有接受過(guò)MET抑制劑治療的11位NSCLC患者中，確認ORR為36%。緩解持續時(shí)間范圍為1.8個(gè)月~15個(gè)月以上。在9名沒(méi)有接受過(guò)MET抑制劑治療的胃癌/胃食管結合部癌患者中，確認ORR為33%，緩解持續時(shí)間范圍為5.2個(gè)月~12.9個(gè)月以上。
參考來(lái)源
1. CDE官網(wǎng)
2. 各企業(yè)官網(wǎng)
3. David S. Hong, et al. 2022 EORTC-NCI-AACR. Abstract #PB081
4. Shun Lu, et al. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): CT034.
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