呼吸道乳頭狀瘤?。≧RP）是一種罕見(jiàn)的、難以治療的呼吸道腫瘤，主要由HPV 6和/或HPV 11引起，其特征是在呼吸道發(fā)生小的疣樣生長(cháng)或乳頭狀瘤。RRP可發(fā)生在呼吸道多個(gè)部位，主要發(fā)生在喉部。RRP一般是良性，但可引起嚴重、危及生命的氣道阻塞和呼吸道并發(fā)癥。
根據發(fā)病年齡，RRP分為青少年型或成人型，其中青少年型發(fā)病率為4人/10萬(wàn)，成人型發(fā)病率為2～3人/10萬(wàn)。RRP的發(fā)病率和死亡率是由乳頭狀瘤對聲帶、氣管和肺部的影響引起，它可能導致聲音改變、喘鳴、氣道阻塞、肺容量減少和/或阻塞后肺炎。而且，1%到3%的RRP病例可轉化為浸潤性鱗狀細胞癌。
目前，RRP仍無(wú)法治愈，手術(shù)切除乳頭狀瘤是標準治療，但術(shù)后復發(fā)非常常見(jiàn)，需要反復手術(shù)進(jìn)行切除和監測。此外，還有部分RRP患者接受輔助治療，輔助治療藥物包括干擾素、西多福韋、貝伐珠單抗和因多爾-3-碳醇等，其中西多福韋是一種抗病毒藥物，多年來(lái)一直作為RRP的超適應癥輔助治療使用。
隨著(zhù)研究的深入，目前全球已出現幾款在研RRP新療法，如Precigen公司的PRGN-2012、INOVIO公司的INO-3107。
PRGN-2012一期臨床結果積極
PRGN-2012是一種具有優(yōu)化抗原設計的創(chuàng )新治療性疫苗，使用Precigen專(zhuān)有AdenoVerse平臺的大猩猩腺載體技術(shù)，誘導感染HPV 6或HPV 11細胞的免疫反應。在臨床前模型中，PRGN-2012對HPV 6和HPV 11表現出強效的特異性免疫應答。2021年3月，PRGN-2012被FDA授予治療RRR的孤兒藥認證。
目前，PRGN-2012正在進(jìn)行一項1/2期臨床試驗。今年初公布的PRGN-2012治療RRP患者的劑量爬坡與擴增隊列數據顯示：患者經(jīng)過(guò)PRGN-2012重復給藥仍呈現良好的耐受性，沒(méi)有發(fā)現劑量限制毒 性與超過(guò)2級的治療相關(guān)不良反應。
而且，PRGN-2012對RRP有效。50%患者達到完全緩解，在經(jīng)過(guò)第2劑量水平的PRGN-2012治療后，于最少12個(gè)月的追蹤期內，不再需要進(jìn)行手術(shù)治療。此外，RRP患者在12個(gè)月期間所需進(jìn)行手術(shù)次數，從接受PRGN-2012療法前的6.5次，縮小為接受療法后的0.5次。
INO-3107即將遞交BLA
INO-3107是一款潛在的"first-in-class"DNA疫苗，其利用DNA質(zhì)粒表達與HPV-6和HPV-11相關(guān)的抗原，激發(fā)T細胞尋找并殺死受到HPV-6和HPV-11感染的細胞，潛在阻止或延緩新乳頭狀瘤的生長(cháng)，曾先后在美國和歐盟被授予治療RRP的孤兒藥資格。今年9月，INO-3107又被FDA授予治療RRP的突破性療法認定。
目前，INO-3107處于2期臨床。已完成的評估INO-3107在HPV 6和/或HPV 11相關(guān)RRP患者中的安全性、耐受性、免疫原性和療效的1/2期臨床試驗結果顯示：與給藥前一年相比，試驗中81.3%（26/32）的患者在INO-3107給藥后一年內手術(shù)干預減少，包括28.1%（9/32）的患者在給藥窗口期間或之后無(wú)需手術(shù)干預。給藥前一年，試驗中的患者的中位手術(shù)次數為4次（2-8次），而給藥后患者中位手術(shù)干預次數降低3次。
值得一提的是，近日INOVIO公司收到FDA反饋，上述1/2期試驗數據支持INOVIO根據加速審批程序提交INO-3107治療RRP的生物制品許可申請（BLA）。這意味著(zhù)，INO-3107有望成為美國第一個(gè)DNA藥物。
此外，研究發(fā)現，HPV疫苗對復發(fā)性RRP也具有治療作用。 Smahelova J.等在J A M A Otolaryngology-Head&NeckSurgery雜志發(fā)表的一項非隨機臨床試驗結果顯示：所有患者（包括新診斷和復發(fā)性RRP）在接種第三劑四價(jià)HPV疫苗后均出現血清學(xué)變化：接種疫苗后1個(gè)月內，疫苗所有類(lèi)型的特異性抗體水平都增加了100倍。而且，HPV疫苗接種后RRP復發(fā)的頻率顯著(zhù)降低，手術(shù)干預的次數從接種前的每年0.85次下降到接種后的每年0.36 次。
總結
HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要原因。但除了宮頸癌，HPV感染還會(huì )引發(fā)多種疾病，如RRP、肛門(mén)癌、口咽癌等。整體來(lái)看，RRP目前缺乏有效治療手段，術(shù)后容易復發(fā)，輔助治療藥物也存在很多副作用。不過(guò)，RRP有望迎來(lái)新療法，即INOVIO公司的INO-3107。根據最新進(jìn)展，該療法有望很快遞交BLA。此外，預防HPV感染對RRP也非常重要，盡早接種HPV疫苗將降低RRP發(fā)生率。
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