8月26日，上海君派英實(shí)藥業(yè)有限公司1類(lèi)新藥「IMP4297膠囊」的上市申請獲CDE受理。IMP4297（senaparib，JS109）是英派藥業(yè)研發(fā)的一款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑。2020年8月，英派藥業(yè)與君實(shí)生物宣布成立合資公司君派英實(shí)，主要從事包括IMP4297在內的小分子抗腫瘤藥物的研發(fā)和商業(yè)化。
2023年4月，英派藥業(yè)與君實(shí)生物宣布IMP4297在針對晚期卵巢癌全人群一線(xiàn)維持治療的3期臨床研究FLAMES中達到主要研究終點(diǎn)。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，旨在評價(jià)一線(xiàn)含鉑化療達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）后IMP4297單藥維持治療FIGO Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者的有效性和安全性。期中分析結果顯示：IMP4297可顯著(zhù)延長(cháng)晚期卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），不論患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表達如何。
卵巢癌是最常見(jiàn)的致死性女性生殖道惡性腫瘤之一，據統計全球患卵巢癌年新發(fā)病例數達31萬(wàn)，死亡病例數達21萬(wàn)。卵巢癌早期癥狀隱匿且非特異，約80%的患者確診時(shí)已為晚期，5年生存率僅有40%。盡管卵巢癌經(jīng)初始含鉑化療后可以得到緩解，但大多數患者都不可避免面臨復發(fā)。近年來(lái)，PARP抑制劑正在改變卵巢癌的治療格局，其維持治療可延長(cháng)一線(xiàn)含鉑化療后的緩解時(shí)間，延緩復發(fā)。IMP4297的申報上市距離其惠及卵巢癌患者又近一步，期待其可以早日獲批上市。
此外，除了IMP4297，英派藥業(yè)還有一款PARP抑制劑，即IMP1734。該藥對PARP1抑制活性很高，對PARP2抑制活性較低，臨床前體內模型顯示其具有很高的抗腫瘤活性和很寬的治療窗口。相比已上市的非選擇性PARP1/2抑制劑，IMP1734可以改善治療指數，成為單藥治療以及與其他藥物聯(lián)合應用的理想藥物。
關(guān)于PARP抑制劑及其研究進(jìn)展
PARP，即聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一種單鏈DNA修復酶，在DNA損傷修復、維持基因組穩定性方面起著(zhù)重要作用。PARP家族包括多個(gè)成員，其中僅PARP1、PARP2和PARP3參與DNA的修復。PARP1是PARP家族中最主要的成員，占PARP家族酶活性的80%—90%，是DNA損傷修復中的關(guān)鍵作用因子。
BCRA1/2是早期被發(fā)現的兩種抑癌基因，在同源重組修復（HR）過(guò)程發(fā)揮重要作用。當DNA發(fā)生斷裂時(shí)，BRCA1與BRCA2表達的蛋白與DNA重組酶RAD51結合，完成DNA修復過(guò)程。研究發(fā)現，BRCA基因突變會(huì )使DNA修復功能受到限制，導致癌癥的發(fā)生，尤其是乳腺癌和卵巢癌。
2005年首次證實(shí)PARP抑制劑與乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突變之間存在“合成致死”效應。當PARP功能受抑制時(shí)，往往導致單鏈斷裂發(fā)展成為雙鏈斷裂。在同源重組修復途徑正常的細胞中，上述DNA雙鏈斷裂立即被修復，但在缺乏同源重組修復的腫瘤細胞中，如攜帶 BRCA1/2突變的乳腺癌細胞中，PARP1功能的喪失缺乏代償機制，腫瘤細胞無(wú)法及時(shí)修復DNA損傷，最終導致細胞死亡，該機制即為合成致死。
根據合成致死原理，PARP抑制劑可以誘導攜帶BRCA 胚系突變的腫瘤細胞死亡。目前全球監管機構已批準6款PARP抑制劑，四款進(jìn)口，兩款國產(chǎn)，詳見(jiàn)下表。已獲批的PARP抑制劑大多被批準用于治療卵巢癌，僅Talzenna利被批準用于治療乳腺癌。
市場(chǎng)表現上，Lynparza獲批最早，適應癥最廣泛，銷(xiāo)售額也最高，2022年高達37.54億美元。Zejula是第三款獲批的PARP抑制劑，市場(chǎng)表現次之，2021年、2022年銷(xiāo)售額在5-6億美元之間。Rubraca是第二款獲批的PARP抑制劑，但其市場(chǎng)表現一般，2021年銷(xiāo)售額開(kāi)始下滑。值得一提的是，Rubraca的持有者Clovis已于去年12月申請破產(chǎn)。Talzenna銷(xiāo)售額未公布，其聯(lián)合Xtandi（恩扎盧胺）治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的適應癥上市申請正在美國接受優(yōu)先審查，而且該藥還于今年4月在國內申請上市。
已上市的兩款國產(chǎn)PARP抑制劑中，氟唑帕利銷(xiāo)售額未公布，目前該藥已在國內獲批兩項適應癥，且已于今年8月在國內申報第三項適應癥，用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者在一線(xiàn)含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。帕米帕利在國內僅獲批一項適應癥，用于既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有胚系BRCA（gBRCA）突變的復發(fā)性晚期卵巢癌、 輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療，2021年、2022年其銷(xiāo)售額分別為0.04億美元和0.05億美元。
此外，目前全球還有多款在研PARP抑制劑，詳見(jiàn)下表。值得一提的是，在研PARP抑制劑的選擇性越高，已出現PARP1抑制劑（如AZD-5305、AZD-9574）、PARP7抑制劑（如JAB-26766）、PRAP14抑制劑（如RBN-3143）。適應癥上，除了治療腫瘤，部分PARP抑制劑還被開(kāi)發(fā)用于治療炎性疾病，如RBN-3143。
然而，這兩年P(guān)ARP抑制劑的發(fā)展并不順利。隨著(zhù)臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，臨床數據顯示卵巢癌患者使用Rubraca 、Lynparza和Zejula的死亡風(fēng)險有所增加。2022年FDA先后撤回上述3個(gè)PARP抑制劑在卵巢癌的4個(gè)適應癥：2022 年 6 月，FDA撤回Rubraca后線(xiàn)治療BRCA突變卵巢癌；2022 年 8 月，FDA撤回Lynparza后線(xiàn)治療BRCA突變晚期卵巢癌患者的適應癥；2022年9月，FDA撤回Zejula后線(xiàn)治療BRCA突變、HRD陽(yáng)性且鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者的適應癥；2022年11月，FDA撤回Zejula用于有害或疑似有害生殖系BRCA突變（gBRCAm）鉑敏感復發(fā)卵巢癌維持治療的適應癥。
總結
自2014年首 款PARP抑制劑獲批以來(lái)，目前全球已批準6款PARP抑制劑，2022年全球PARP抑制劑的市場(chǎng)規模也已突破50億美元。然而，近兩年P(guān)ARP抑制劑似乎進(jìn)入平臺期，2022年多款PARP抑制劑適應癥被撤回，且未再有新產(chǎn)品獲批上市。我國藥企也積極布局PARP抑制劑市場(chǎng)，目前已有兩款藥物獲批上市，此外還有多款進(jìn)入臨床試驗階段。期待未來(lái)PARP抑制劑早日添丁進(jìn)口，企業(yè)巨額研發(fā)投入見(jiàn)到回報。
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