8月7日，亞盛醫藥宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已同意其核心品種 Bcl-2 選擇性抑制劑 Lisaftoclax（APG-2575）開(kāi)展一項全球關(guān)鍵注冊性 III 期臨床研究，用于治療既往接受治療的慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 患者。這項全球關(guān)鍵注冊性III期臨床試驗的獲批，意味著(zhù)Lisaftoclax有望加速成為全球層面第二個(gè)獲批上市的Bcl-2抑制劑。

       該研究是一項全球多中心、隨機對照的注冊 III 期臨床試驗（APG2575CG301），旨在評估Lisaftoclax 聯(lián)合布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）用于治療既往接受治療的慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL) 患者中的療效和安全性。該研究將于 2023 年下半年啟動(dòng)。

       Lisaftoclax是亞盛醫藥自主研發(fā)的第三代口服 Bcl-2 選擇性抑制劑，通過(guò)選擇性抑制 Bcl-2 蛋白，恢復癌細胞的正常凋亡過(guò)程，從而達到治療腫瘤的目的。Lisaftoclax 在全球層面具Best-in-class潛力，是全球第二個(gè)、中國首 個(gè)看到明確療效、并進(jìn)入關(guān)鍵注冊臨床階段的 Bcl-2 抑制劑。目前，Lisaftoclax共獲5項美國FDA授予的孤兒藥資格認證（ODD），用于治療華氏巨球蛋白血癥（WM）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血?。ˋML）、以及濾泡性淋巴瘤（FL）。

       過(guò)往研究表明，Lisaftoclax 在 CLL/SLL 患者中具有強勁的單藥和聯(lián)合治療潛力，是一種更安全、有效且便捷的治療選擇。其全球 II 期臨床研究初步數據顯示，Lisaftoclax聯(lián)合新一代 BTK 抑制劑阿可替尼治療在 CLL/SLL 患者中呈現出令人振奮的客觀(guān)反應率（ORR），該聯(lián)合療法在初治人群中的 ORR 達 100%（16/16）；在復發(fā)/難治人群中的 ORR 達 98%（56/57）；而在安全性方面，聯(lián)合治療保持了與 Lisaftoclax 單藥治療相當的低腫瘤溶解綜合征（TLS）的發(fā)生率。

       APG-2575適應癥臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)度

       關(guān)于BCL-2蛋白及其選擇性抑制劑

       Bcl-2蛋白家族于內源性細胞凋亡通路上起重要把關(guān)作用。Bcl-2蛋白家族的成員可分3個(gè)功能組別：抗凋亡蛋白（例如Bcl-2及Bcl-xL）、促凋亡效應因子及促凋亡活化因子。效應因子與活化因子直接接觸抗凋亡Bcl-2 家族成員時(shí)，其促進(jìn)細胞凋亡的效果將受抑制。在臨床前模型中，發(fā)現Bcl-2蛋白家族可直接抑制效應因子，或與活化因子結合并將其隔離，防止其與效應因子互動(dòng)?？沟蛲龀蓡T（例如Bcl-2）與促進(jìn)凋亡成員之間存在的動(dòng)態(tài)平衡厘定細胞是否開(kāi)始凋亡。于不同種類(lèi)的腫瘤中發(fā)現Bcl-2處于過(guò)度表達水平，Bcl-2蛋白防止腫瘤細胞凋亡。就實(shí)體瘤而言，在前列腺癌、乳腺癌以及小細胞與非小細胞肺癌等腫瘤均觀(guān)察到Bcl-2過(guò)度表達，顯示Bcl-2可能與該等腫瘤有關(guān)。例如，超過(guò)90%的SCLC患者均出現高Bcl-2/Bcl-xL表達。Bcl-2過(guò)度表達亦可能與血液性腫瘤有關(guān)，且已就若干血液系統惡性腫瘤展開(kāi)Bcl-2家族抑制因子臨床開(kāi)發(fā)，例如白血病及淋巴瘤。

       Bcl-2基因多表達于迅速分裂或分化的細胞中，當細胞進(jìn)入程序性死亡時(shí)，該基因表達下降。如果Bcl-2基因在細胞凋亡時(shí)高表達，就會(huì )減少凋亡過(guò)程中細胞色素C和SMAC的釋放，抑制細胞的程序性死亡，使得細胞不受控制地增殖，導致癌癥的產(chǎn)生。Bcl-2抑制劑可以通過(guò)抑制Bcl-2蛋白與Bax蛋白結合形成二聚體，使得細胞恢復正常凋亡過(guò)程。既可以單獨使用Bcl-2抑制劑殺死癌細胞，又可以聯(lián)用其他藥物，增加癌細胞對藥物敏感性。

       細胞凋亡通路

       BCL-2賽道潛力巨大，國內多家藥企搶灘布局

       Bcl-2抑制劑研發(fā)充滿(mǎn)艱辛，多家藥品的研發(fā)曾遇到困難。多家藥企進(jìn)行研發(fā)時(shí)因療效不足或劑型等問(wèn)題，開(kāi)發(fā)終止。

       經(jīng)過(guò)多次探索，目前全球僅一款Bcl-2抑制劑藥物成功獲批上市。維奈克拉是艾伯維和羅氏共同開(kāi)發(fā)的一款Bcl-2抑制劑，二者共同負責其在美國市場(chǎng)的商業(yè)化，艾伯維負責該藥品在全球其他市場(chǎng)的商業(yè)化。2016年該藥首次獲得FDA批準上市，用于二線(xiàn)治療慢性淋巴細胞白血?。–LL），并于2018年適應癥擴展至小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）二線(xiàn)治療。同年獲批聯(lián)合阿扎胞苷/地西他濱/阿糖胞苷用于一線(xiàn)治療AML患者。2019年，維奈克拉治療CLL/SLL適應癥向前推進(jìn)至一線(xiàn)治療。

       據艾伯維公司財報，2018年至2022年維奈克拉的銷(xiāo)售額分別為3.44億美元、7.92億美元、13.37億美元、18.2億美元、20.09億美元。然而，在連續3年（2019年-2021年）的高比例增長(cháng)之后，維奈托克卻透露著(zhù)增長(cháng)態(tài)勢放緩的趨勢。2023年Q1，維奈克拉的這種趨勢似乎并未改變，相較于去年同期增速進(jìn)一步減弱（17.5% vs 21.1%）。不過(guò)，這種現象并不能認為是Bcl-2抑制劑的市場(chǎng)需求開(kāi)始減弱。相反，維奈克拉所面臨的適應癥拓展速度和血液毒 性挑戰，反倒是有可能直接阻擋其銷(xiāo)售額進(jìn)一步躍增的主要原因。因此，也預示著(zhù)具有更好安全新的Bcl-2抑制劑有望在市場(chǎng)競爭中占據更好的優(yōu)勢。

       根據新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2021-2025年中國B(niǎo)cl-2抑制劑行業(yè)市場(chǎng)供需現狀及發(fā)展趨勢預測報告》顯示，就全球市場(chǎng)來(lái)看，隨著(zhù)生物醫藥行業(yè)的快速發(fā)展，細胞凋亡靶向治療在全球中需求攀升，市場(chǎng)規模不斷擴大，預計到2023年將達到50億美元，目前為止維奈克拉仍舊是全球唯一獲批上市的針對于細胞凋亡機制藥物，因此未來(lái)該領(lǐng)域發(fā)展潛力巨大。

       由于Bcl-2靶點(diǎn)行業(yè)發(fā)展潛力巨大，我國藥企也在積極布局，目前除了亞盛醫藥外，還有百濟神州、復創(chuàng )醫藥、諾誠健華、正大天晴等眾多企業(yè)布局，適應癥布局基本都參考了維奈克拉覆蓋的適應癥。亞盛醫藥是國內針對Bcl-2抑制劑的研究進(jìn)展最快、開(kāi)展的臨床試驗最多，目前已經(jīng)擁有三款Bcl-2抑制劑藥物在研（APG-2575、APG-1252、UBX1325），都處于2期臨床階段；百濟神州緊隨其后布局了兩款Bcl-2抑制劑，BGB-11417目前處于2期臨床，另一款BGB-21447屬于新一代BCL-2抑制劑，可對BCL-2野生型和多種耐藥突變型（包括G101V、D103Y等）進(jìn)行高效靶點(diǎn)抑制，正處于1期臨床。

       國內部分BCL-2抑制劑研發(fā)情況整理

       APG-1252

       Pelcitoclax（APG-1252）是亞盛醫藥自主研發(fā)的新型高效小分子藥物，可通過(guò)選擇性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修復細胞凋亡。在臨床前腫瘤模型中，APG-1252 對廣泛腫瘤類(lèi)型均有抵抗活性，包括小細胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、結腸癌 (CRC) 及轉移性乳腺癌 (MBC)。APG-1252聯(lián)合奧希替尼治療EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌患者的1b期臨床研究顯示：在部分奧希替尼耐藥的患者中觀(guān)察到協(xié)同抗腫瘤效應，有望為解決該耐藥問(wèn)題提供了新的治療可能。

       BGB-11417

       BGB-11417是百濟神州自主研發(fā)的一種新型的強效、高選擇性BCL-2抑制劑，在生化試驗中表現出的效力達到維奈克拉的的10倍以上。BGB-11417已展現出Bcl-2抑制劑中同類(lèi)最優(yōu)的潛力。從ASH已經(jīng)公布的治療晚期r/r CLL/SLL一期臨床數據顯示：在接受BGB-11417治療且療效可評估的患者中，單藥、聯(lián)用澤布替尼組ORR分別為67%、95%（維奈托克單藥在類(lèi)似病人中ORR也在50-60%），CR分別為33%、30%；對于初治患者聯(lián)合治療ORR為100%，CR為18%。?

       結語(yǔ)

       目前Bcl-2賽道仍是維奈克拉一枝獨秀的格局。不過(guò)，維奈克拉的耐藥性以及不良反應給后來(lái)者留下了想象空間。目前眾多國內藥企已入局Bcl-2賽道，致力于研發(fā)出有效性更高、安全性更好、依從性更佳以及克服耐藥的新一代Bcl-2抑制劑， 究竟誰(shuí)能率先突圍，我們拭目以待。

       參考來(lái)源

       1.Davids M, Chanan-Khan A, Mudenda B, et al. Lisaftoclax (APG-2575) Safety and Activity As Monotherapy or Combined with Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) with Treatment-Na?ve, Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Initial Data from a Phase 2 Global Study. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 2326–2328.

       2.Yao, Y., Lin, X., Li, F. et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. BioMed Eng OnLine 21, 4 (2022).?https://doi.org/10.1186/s12938-021-00973-6

       3.Andrew W Roberts.Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):1-9.

       4.各公司官網(wǎng)