近日，FDA批準了GSK的PD-1抑制劑Jemperli（dostarlimab）與化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合，用于錯配修復缺陷型（dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）的原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌成人患者。
此次適應癥獲批是基于RUBY研究的結果。該研究納入了III-IV期的初治患者或首次發(fā)生復發(fā)的子宮內膜癌患者（不限MMR/MSI狀態(tài)），評估了卡鉑+紫杉醇雙藥化療方案聯(lián)合Jemperli治療的效果。
研究結果顯示，接受Jemperli治療的MSI-H/dMMR組患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降了71%，2年無(wú)進(jìn)展生存率是對照組的4倍（61.4% vs. 15.7%）；pMMR/微衛星穩定（MSS）患者和總體患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降36%。接受Jemperli治療的MSI-H/dMMR組患者總緩解率為77.1%，對照組為63.3%；Jemperli組總體人群的緩解率為68.2%，對照組為59.4%。
2018年，GSK以51億美元收購Tesaro，獲得了其PD-1抑制劑Jemperli。在大癌種非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域失敗后，Jemperli將充滿(mǎn)未竟需求的子宮內膜癌領(lǐng)域作為其攻克的目標。如今，Jemperli已成為子宮內膜癌領(lǐng)域的首 款用于一線(xiàn)治療的PD-1療法。
子宮內膜癌是發(fā)生于子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，是女性生殖道三大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，多發(fā)生于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女。據2019年國家癌癥中心發(fā)布的《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，我國子宮內膜癌發(fā)病率為10.28/10萬(wàn)，為我國第二常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。
子宮內膜癌的主要治療手段為手術(shù)和放化療。近年來(lái)，隨著(zhù)臨床研究的開(kāi)展，免疫治療在子宮內膜癌治療中顯示出良好的療效。除Jemperli外，還有幾款PD-1抑制劑均在子宮內膜癌領(lǐng)域有所布局。
K藥聯(lián)合化療
今年2月份，默沙東的PD-1單抗帕博利珠單抗（Keytruda，又稱(chēng)K藥）聯(lián)合標準化療（卡鉑和紫杉醇）治療III-IV期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的III期NRG-GY018研究達到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，無(wú)論患者腫瘤的錯配修復狀態(tài)如何。
研究共納入819例子宮內膜癌患者，其中70%的患者為錯配修復正常（pMMR）。結果顯示，與單獨化療相比，K藥聯(lián)合化療使子宮內膜癌患者的PFS實(shí)現統計學(xué)意義與臨床意義上的改善，無(wú)論患者攜帶的腫瘤是pMMR還是dMMR，且在研究中未發(fā)現新的安全信號。
在美國，K藥已獲批2項子宮內膜癌適應癥：與侖伐替尼聯(lián)合用于治療不伴有微衛星高度不穩定（MSI-H）或pMMR的晚期子宮內膜癌患者，這些患者既往接受過(guò)系統治療后出現疾病進(jìn)展且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)或放療；單藥用于治療MSI-H或dMMR晚期子宮內膜癌患者，這些患者既往接受過(guò)系統治療后出現疾病進(jìn)展且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)或放療。
信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼
去年6月，中山大學(xué)發(fā)起的一項II期研究評估了信達的信迪利單抗聯(lián)合抗血管生成藥物安羅替尼用于復發(fā)或晚期子宮內膜癌的療效和安全性，并通過(guò)高通量測序技術(shù)探索了可用于預測療效的生物標記物。
這項研究納入的是至少接受過(guò)一種鉑基化療后復發(fā)或晚期子宮內膜癌患者。研究顯示，接受信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療的復發(fā)或晚期子宮內膜癌患者， ORR和疾病控制率（DCR）分別為73.9%和91.3%；中位隨訪(fǎng)時(shí)間為15.4個(gè)月，中位PFS未達到，PFS≥12個(gè)月的概率為57.1%。探索性分析表明，存在同源修復途徑基因突變的患者顯示出較高ORR的趨勢。
安全性分析顯示，所有患者都經(jīng)歷過(guò)任何級別的不良事件，最常見(jiàn)的是掌跖紅斑感覺(jué)異常綜合征（PPE）/皮疹和甲狀腺功能減退。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼
在今年的ASCO會(huì )議上，復旦大學(xué)牽頭的一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于至少一次系統治療失敗的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的II期研究做了口頭報告。
研究納入了36例既往至少接受過(guò)一種全身治療失敗后的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者。中位隨訪(fǎng)14個(gè)月后，經(jīng)確認的ORR為44.4%，確認的DCR為91.7%，其中有2例完全緩解，14例部分緩解和17例疾病穩定。中位PFS為6.4個(gè)月。
與大多數其他婦科惡性腫瘤的發(fā)病率下降不同，子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率在發(fā)達國家和中國均有所增加。一線(xiàn)化療后進(jìn)展的患者臨床治療選擇有限，預后差；而目前的二線(xiàn)療法抗腫瘤活性有限，對于一線(xiàn)治療后進(jìn)展的患者，臨床尚無(wú)標準治療方案。免疫治療藥物一線(xiàn)治療子宮內膜癌適應癥的獲批，將切實(shí)地為患者謀求更多治療收益，將逐漸成為子宮內膜癌治療領(lǐng)域的“新支柱”。
參考：
1.《子宮內膜癌診治指南（2022年版）》；
2. Phase III RUBY clinical trial demonstrates potential of Jemperli (dostarlimab) plus chemotherapy to redefine the treatment of primary advanced or recurrent endometrial cancer versus chemotherapy alone | GSK.
3.Wei W, Ban X, Yang F, et al. Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer. J Immunother Cancer. 2022;10(5):e004338. doi:10.1136/jitc-2021-004338.
4.Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study[J]. Lancet Oncol. 2020, 21(10):1353-1365.
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