美國時(shí)間7月20日，FDA宣布批準第一三共（Daiichi Sankyo）的創(chuàng )新藥quizartinib（Vanflyta）上市，用于治療FLT3-ITD突變的新診斷急性髓細胞白血?。ˋML）成人患者。

       PART.01

       幾度被拒 終獲FDA批準

       第一三共表示，quizartinib是首 個(gè)獲得FDA批準專(zhuān)門(mén)用于治療FLT3-ITD陽(yáng)性AML的FLT3抑制劑，并涵蓋新診斷AML的三個(gè)治療階段——未移植患者的誘導、鞏固和維持治療。目前，quizartinib也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估，同時(shí)第一三共也在中國開(kāi)展了一項quizartinib在初診FLT3-ITD陽(yáng)性的AML患者中，作為維持治療給藥的3期臨床。

       圖1. quizartinib獲FDA批準，來(lái)源：FDA官網(wǎng)

       三個(gè)月前，第一三共宣布，FDA需要更多時(shí)間來(lái)審查quizartinib的NDA，將PDUFA日期延長(cháng)3個(gè)月至7月24日。FDA表示，需要有更多時(shí)間審查本申請中包含的擬議風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）的更新請求。Quizartinib有QT間期（QT間期即QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間，反應心室肌除極和復極全過(guò)程）延長(cháng)、心搏驟停和心臟驟停的黑框警告，只能通過(guò)一項名為 “Vanflyta REMS”的新計劃來(lái)獲得批準。

       Quizartinib是一款口服、具選擇性的II型第二代FLT3抑制劑，曾獲FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認定、快速通道資格和優(yōu)先審評資格。2019年6月，該藥在日本獲批上市，用于治療攜帶FLT3-ITD基因變異的復發(fā)/難治性（R/R）急性骨髓性白血?。ˋML）患者。

       圖2. Quizartinib（奎扎替尼）知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       但其在海外市場(chǎng)的上市計劃卻接連遭遇滑鐵盧。在日本獲批3天之后，quizartinib卻一度遭到FDA拒絕。彼時(shí)，FDA認為，第一三共提交的數據或有偏倚，對數據可信性提出質(zhì)疑。專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )以3比8的投票結果，建議不批準quizartinib用于治療FLT3-ITD AML的申請。

       與此同時(shí)，當年10月quizartinib再次被EMA拒之門(mén)外，官方給出的理由是：盡管臨床研究結果表明，接受quizartinib治療的患者總體生存率略有改善，但臨床研究仍存在重要局限性，quizartinib的有效性無(wú)法得到充分證明，quizartinib的收益不超過(guò)其風(fēng)險。

       多年來(lái)，第一三共一直在爭取該藥物在美國獲批，并補充了更多臨床結果數據。根據FDA新聞稿，quizartinib聯(lián)合化療治療急性髓細胞白血病的療效已在QuANTUM-First試驗中進(jìn)行了評估。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共入組了539名新診斷的FLT3-ITD陽(yáng)性AML患者?；颊唠S機（1:1）接受quizartinib（n=268）或安慰劑（n=271）聯(lián)合標準誘導和鞏固治療，然后繼續接受單藥維持治療。

       研究結果顯示，與安慰劑組相比，接受quizartinib聯(lián)合標準誘導和鞏固化療治療，然后繼續接受quizartinib單藥治療的患者，總生存期（OS）有統計學(xué)意義的改善，死亡風(fēng)險降低了22%（HR為0.78）。雖然完全緩解（CR）率在兩組之間相似，但quizartinib組患者CR的中位持續時(shí)間是安慰劑組的三倍多（38.6個(gè)月 VS 12.4個(gè)月）。

       PART.02

       急性髓細胞白血病與FLT3

       急性髓細胞白血?。ˋML）是成人中常見(jiàn)的一種白血病，約占所有白血病病例的三分之一。作為一種進(jìn)展迅速的血液和骨髓癌癥，AML患者的癌變白細胞迅速增長(cháng)，它們不但不能行使正常功能，而且影響正常血細胞的生成。AML患者的5年生存率約為30.5%。

       FLT3是一種跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干細胞表達，通過(guò)各種信號通路促進(jìn)細胞的生存、生長(cháng)與分化，在細胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。FLT3基因突變是AML患者中常見(jiàn)的基因變異。與野生型（WT）FLT3患者相比，FLT3突變的AML患者預后較差。

       FLT3突變主要有兩種類(lèi)型：內部串聯(lián)重復突變（FLT3-ITD）和點(diǎn)突變（FLT3-TKD）或缺失。FLT3-ITD是最常見(jiàn)的FLT3基因突變，其中約有25%新確診的AML病患帶有FLT3-ITD突變，此突變與復發(fā)風(fēng)險的增加和較短的總生存期相關(guān)。FLT3-ITD 突變和高等位基因比率已被確定為驅動(dòng)突變，并與就診時(shí)白血病負擔增加和白細胞計數增加有關(guān)。

       圖3. FLT3蛋白結構

       PART.03

       治療AML的FLT3抑制劑

       國內研發(fā)進(jìn)展

       隨著(zhù)藥物的發(fā)展演變，FLT3抑制劑出現了明顯的代系差異。米哚妥林（Midostaurin）、舒尼替尼、索拉非尼和來(lái)他替尼（Lestaurtinib）等藥物屬于第一代FLT3抑制劑，這類(lèi)抑制劑通常屬于非特異性的多靶點(diǎn)TKI抑制劑，對FLT3缺乏特異性，易導致脫靶毒 性。吉瑞替尼、奎扎替尼（quizartinib）、克瑞蘭尼（crenolanib）屬于更具選擇性和有效性的抑制劑為第二代藥物，作為選擇性靶向FLT3抑制劑，與第一代抑制劑相比，療效更好，特異性更強。

       雖然第一代藥物已經(jīng)上市，如舒尼替尼、索拉非尼等，但該類(lèi)藥物的優(yōu)勢領(lǐng)域并不在A(yíng)ML，而且AML適應癥也并未獲得批準。未來(lái)國內AML FLT3靶向治療，還是會(huì )集中在吉瑞替尼、奎扎替尼和米哚妥林中。在這三款藥物中：

       吉瑞替尼率先在國內獲批；

       奎扎替尼雖然在開(kāi)展一線(xiàn)治療的探索，不過(guò)仍然處于Ⅲ期臨床起始階段，能否取得優(yōu)勢尚不得而知；

       米哚妥林已經(jīng)獲得臨床研究批準，尚未進(jìn)行臨床研究信息公示，落后較多，不過(guò)米哚妥林聯(lián)合化療可有效延長(cháng)患者生存期。

       總體而言，國內針對FLT3突變的AML治療的市場(chǎng)競爭，未來(lái)一段時(shí)間的看點(diǎn)還是在吉瑞替尼和奎扎替尼之間。

       表1. 已獲批AML適應癥的FLT3抑制劑

       根據藥渡數據統計，目前在國內開(kāi)展研究的FLT3抑制劑藥物共有40個(gè)左右，約25%計劃開(kāi)發(fā)AML適應癥，其中東陽(yáng)光的苯磺酸克立福替尼、石藥集團的SKLB-1028、以嶺藥業(yè)的XY0206處于第一梯隊，已經(jīng)進(jìn)入3期臨床；合肥合源HYML-122、廣州再極醫藥MAX-40279、貝達藥業(yè)MRX-2843處于2期臨床；藥捷安康TT-00973、上海海和HH-30134、賽嵐醫藥的CTS-2016尚處于1期臨床階段。

       表2. 國內擬開(kāi)發(fā)AML適應癥的FLT3抑制劑

       SKLB-1028

       SKLB1028是石藥集團研發(fā)進(jìn)展最快的化藥原研藥，屬于多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑，主要作用靶點(diǎn)包括：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等。臨床前研究顯示，其在研新藥對白血病、非小細胞肺癌等多種腫瘤，尤其是FLT3-ITD突變的急性髓性白血病具有很好的抑制作用，以及有良好的耐受性。目前，SKLB1028治療FLT3突變的復發(fā)/難治性AML患者的隨機、開(kāi)放、挽救性化療對照、多中心Ⅲ期研究正在開(kāi)展中。

       苯磺酸克立福替尼片

       苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）是新一代、高特異性的FLT3抑制劑，可以阻斷FLT3-ITD突變引起的FLT3信號通路持續活化，從而抑制AML細胞的無(wú)限增殖及抗凋亡作用，最終達到治療AML的效果。較第一代藥物相比，具有脫靶效應低、安全性較高的優(yōu)勢。

       近期，苯磺酸克立福替尼片（HEC73543）登記啟動(dòng)一項Ⅲ期臨床，該項試驗將基于總生存期比較克立福替尼與挽救性化療，在一線(xiàn)急性髓性白血?。ˋML）治療后復發(fā)或難治的攜帶FLT3-ITD突變AML患者的臨床獲益，及評估克立福替尼的完全緩解率。

       XY0206

       XY0206片是以舒尼替尼為先導化合物，在其骨架結構基礎上進(jìn)行優(yōu)化改造而得到的 2-吲哚酮類(lèi)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。與舒尼替尼相比，XY0206有以下特點(diǎn)：具有相似的抑酶譜，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；對FLT3的抑制活性更強，對FLT3-ITD及FLT3-TKD具有雙重抑制活性（對FLT3-ITD最為敏感，IC50：0.76nM），可克服II型酪氨酸激酶抑制劑耐藥性。

       目前，XY0206片用于治療FLT3-ITD突變的復發(fā)/難治性急性髓系白血病的Ⅲ期臨床正在開(kāi)展中。

       結   語(yǔ)

       總而言之，FLT3抑制劑在A(yíng)ML的治療上已經(jīng)顯現并發(fā)揮了重要作用，但FLT3抑制劑在A(yíng)ML的治療上依舊存在諸多問(wèn)題，多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑常因為選擇性不高而導致不良反應；選擇性FLT3可以避免多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑不良反應多的缺點(diǎn)，但依舊存在耐藥、復發(fā)等問(wèn)題。

       所以，藥物研發(fā)人員針對FLT3這一靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)研究仍然在路上，近年來(lái)開(kāi)發(fā)的FLT3共價(jià)抑制劑、FLT3降解劑給基于FLT3這一靶點(diǎn)的AML治療策略帶來(lái)了很大的機遇，將是AML藥物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)方向。

       參考資料：

       1.Jennifer C Zhao, Sonal Agarwal， A review of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia.Blood Reviews, https://doi.org/10.1016/j.blre.2021.100905.

       2.Kiyoi H, Kawashima N, Ishikawa Y. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: therapeutic paradigm beyond inhibitor development. Cancer Sci 2020;111(2): 312–22.

       3.Hitoshi Kiyoi ,Naomi Kawashima.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: Therapeutic paradigm beyond inhibitor developmentReceived: 11 November 2019.DOI: 10.1111/cas.14274.