GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是一種由胃腸道分泌的激素。由于GLP-1RA（GLP-1受體激動(dòng)劑）既能降糖又能減肥，還在其他大適應癥（如NASH等）中有潛在療效，因此，GLP-1已成為海內外新藥開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。
就在GLP-1類(lèi)藥物火熱的當下，其安全性問(wèn)題一再暴露。今年6月，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布安全信號警告信，提示GLP-1類(lèi)藥物或與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。今年7月，冰島的三例患者在使用諾和諾德的司美格魯肽和利拉魯肽后，出現了兩起患者自殺、一起患者自殘事件。對此，EMA表示，正在對諾和諾德含有司美格魯肽的一款糖尿病藥物Ozempic以及另一款含有利拉魯肽的減肥藥物Saxenda展開(kāi)調查。該機構還表示正在考慮是否將調查擴大到所有的GLP-1類(lèi)藥物。
事實(shí)上，GLP-1類(lèi)藥物增加患者自殺風(fēng)險的可能，在美國已被注意到。根據美國FDA不良事件報告系統 (FAERS) 的數據，自2018年以來(lái)，使用司美格魯肽的患者中報告了60起自殺傾向；自2010年以來(lái)，FAERS已收到至少70份來(lái)自利拉魯肽使用者或其醫療保健提供者的自殺意念報告。
以上案例雖然并不能直接說(shuō)明患者自殺與GLP-1藥物存在因果關(guān)系，但為了保險起見(jiàn)，在美國司美格魯肽的處方說(shuō)明中，FDA還是建議監測患者的自殺想法或行為。
對于糖尿病治療來(lái)說(shuō)，由于患者需要長(cháng)期用藥，其安全性問(wèn)題必須謹慎對待。除了GLP-1類(lèi)藥物外，在糖尿病賽道上，藥企們還布局了哪些創(chuàng )新療法？
Lantidra
1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制為免疫系統錯誤地攻擊胰島β細胞，導致胰島素分泌缺失，從而引起血糖水平持續升高。目前每年約有13萬(wàn)人被診斷出患有1型糖尿病，其中約4%的患者直接死于低血糖。長(cháng)期以來(lái)，胰島素替代療法是大多數患者的常用治療方法。不過(guò)，胰島素需每日多次注射或使用泵持續輸注，患者依從性差，因此對于這類(lèi)患者來(lái)說(shuō)，亟需新型療法。
今年6月28日，FDA批準了由CellTrans公司開(kāi)發(fā)的一款同種異體胰島細胞療法Lantidra上市，用于1型糖尿病的治療。Lantidra的主要作用機制為通過(guò)輸注的同種異體胰島β細胞分泌胰島素。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要接受胰島素注射來(lái)控制其血糖水平。
在臨床研究中，共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次Lantidra輸注。結果顯示，21例受試者不需要服用胰島素一年或更長(cháng)時(shí)間，其中11例受試者不需要胰島素1-5年，10例受試者不需要胰島素5年以上。
Lantidra的上市，將為患有1型糖尿病和反復嚴重低血糖的患者提供新的治療選擇，同時(shí)也是首 個(gè)治療1型糖尿病的細胞療法。
VX-880、VX-264
VX-880是Vertex研發(fā)的一款同種異體干細胞衍生的、完全分化的、產(chǎn)生胰島素的胰島細胞療法。在含有6例1型糖尿病患者的I/II期研究中，這6例患者接受了VX-880治療后均產(chǎn)生內源性胰島素，其中兩例患者在接受VX-880治療至少一年后可以脫離胰島素治療。
所有接受 VX-880 治療的患者均在治療前一年內胰島素分泌檢測不到，且有反復發(fā)生嚴重低血糖事件的病史；治療后，所有 6 例患者均表現出胰島素分泌恢復、血糖控制改善、時(shí)間范圍改善、外源性胰島素使用減少或消除。
VX-880 在迄今為止所有接受治療的患者中總體上是安全的且耐受性良好，大多數不良事件 (AE) 為輕度或中度。
不過(guò)，VX-880需要長(cháng)期的、防止細胞排斥反應的免疫抑制治療。這也是胰島細胞治療面臨的一大問(wèn)題。而且免疫免疫抑制劑可能會(huì )增加感染、腫瘤、腎 臟損傷等不良反應的風(fēng)險，需要定期進(jìn)行檢查和監測。
為了解決這個(gè)難題，Vertex公司還開(kāi)發(fā)了VX-264，這款藥物的胰島細胞被封裝在“通道陣列裝置”中，旨在保護細胞免受人體免疫系統的影響，VX-264設計通過(guò)手術(shù)植入，于2023年3月獲得IND批準，目前正在針對1型糖尿病患者進(jìn)行評估。
VCTX210
VCTX210是CRISPR Therapeutics與ViaCyte合作開(kāi)發(fā)的一款治療1型糖尿病的基因編輯干細胞衍生療法，它可在不需要免疫抑制的情況下免除對外源性胰島素的需求。VCTX210源自ViaCyte的多能干細胞系CyT49，利用CRISPR基因編輯技術(shù)，敲除與T細胞攻擊有關(guān)蛋白表達，進(jìn)而保護移植細胞免受免疫排斥。
目前VCTX210評估治療1型糖尿病的安全性和耐受性的I期臨床試驗已經(jīng)完成給藥。
要注意的是，基因編輯療法雖然強大，但改變基因組構造后有多種突變或致癌風(fēng)險，目前多款代謝相關(guān)基因療法仍處于非常早期階段。
過(guò)去一百年來(lái)，隨著(zhù)藥物以及胰島素注射等治療方式的發(fā)展，糖尿病已從無(wú)藥可治變成了可控疾病，為患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了很大改善。據IDF Diabetes Atlas 2021報告，2021年，全球有5.37億成年人患有糖尿病，預計到2045年這一數字將增加到7.83億。Frost&Sullivan的數據顯示，2021年全球糖尿病藥物市場(chǎng)規模達到739億美元，預計2024年達到千億級市場(chǎng)。而細胞基因療法作為有可能治愈糖尿病的新型療法，未來(lái)市場(chǎng)空間將超出想象。
參考：
1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cellular-therapy-treat-patients-type-1-diabetes.
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-cellular-therapy-to-treat-patients-with-type-1-diabetes-301866374.html.
3.Vertex to Acquire ViaCyte, With the Goal of Accelerating its Potentially Curative VX-880 Programs in Type 1 Diabetes.
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