近日，Amplia Therapeutics Limited宣布其在研FAK抑制劑AMP945聯(lián)合FOLFIRINOX方案對胰 腺癌臨床前模型有效：與單獨使用FOLFIRINOX治療的小鼠相比，AMP945聯(lián)合FOLFIRINOX方案治療的小鼠顯示出更高的生存率。
AMP945是一款高選擇性、口服粘著(zhù)斑激酶（FAK）抑制劑，曾先后被FDA授予治療胰 腺癌和特發(fā)性肺纖維化的孤兒藥資格。目前，AMP945正在進(jìn)行一項1b/2a期臨床試驗，旨在確定在給予吉西他濱和白蛋白紫杉醇之前給藥AMP94能否改善不可切除或轉移性胰 腺癌患者的一線(xiàn)治療效果。
關(guān)于FAK
FAK，即粘著(zhù)斑激酶，是一類(lèi)存在于細胞漿的非受體蛋白酪氨酸激酶，又是主要調節粘附信號傳導和細胞遷移的銜接子蛋白，能夠通過(guò)激酶依賴(lài)、非依賴(lài)兩種方式促進(jìn)細胞周期、粘附、轉移、存活的活動(dòng)。
FAK由N端的4.1-埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白（FERM）結構域、位于中心的激酶結構域和C端2個(gè)富含脯氨酸的基序即富含脯氨酸基序1（PR1）和PR2及黏著(zhù)斑定位區FAT結構域組成。其中位于中心的激酶結構域發(fā)揮酶催化功能。N端的FERM結構域介導FAK與整合素和生長(cháng)因子受體等蛋白的直接相互作用，并通過(guò)與位于中心的激酶結構域的直接結合而阻止底物與催化結構域的結合，保護FAK免受肉瘤蛋白激酶（Src）磷酸化的激活。C端的FAT結構域包含多種蛋白-蛋白相互作用的結合位點(diǎn)，引導FAK到各種細胞的黏著(zhù)斑復合物中。
FAK由受體酪氨酸激酶（RTK）、細胞內pH變化（H+ ）、整合素、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）和細胞因子受體激活，通過(guò)對ARP2/3、RHO鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（RHOGEF）、talin或cortactin以及SRC或PI3K介導的信號傳導的影響來(lái)增加細胞運動(dòng)性。
研究發(fā)現，FAK在卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結直腸癌、胰 腺癌、前列腺癌和頭頸癌等多種腫瘤類(lèi)型中過(guò)表達，且與多種癌癥的預后不良有關(guān)。抑制或降解FAK可抑制腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲。而且，研究者發(fā)現抑制FAK信號通路能有效逆轉多種由腫瘤耐藥導致失敗的化療和靶向治療，并能夠增強免疫治療實(shí)體瘤的應答和療效。
然而，FAK抑制劑的研發(fā)并不順利。雖然FAK抑制劑在一些瘤種中顯示出一定的抗腫瘤活性，但各家公司的研究都未觀(guān)察到單藥對疾病治療有明顯的改善。因此早期投身FAK抑制劑的開(kāi)發(fā)的企業(yè)選擇半路放棄，其中輝瑞將defactinib轉讓給Verastem，勃林格殷格翰（BI）將IN10018轉讓給應世生物。
隨著(zhù)對FAK靶點(diǎn)及其作用機理研究的深入，目前全球還有多款在研FAK抑制劑，詳見(jiàn)下表。FAK抑制劑的開(kāi)發(fā)趨向于聯(lián)合用藥，治療多種腫瘤。除了化藥，在研FAK抑制劑還包括FAK降解劑，如BI的BI-3663和BI-0319。
在研FAK抑制劑中包括幾款多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如Conteltinib和APG-2449。其中Conteltinib（CT-707）進(jìn)展較快，其聯(lián)合克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌的臨床試驗已進(jìn)入3期。
Conteltinib是一款多靶點(diǎn)小分子激酶抑制劑，可作用于FAK、Pyk2、ALK靶點(diǎn)。臨床前研究顯示：CT-707在胰 腺癌等多種腫瘤細胞中能夠有效抑制FAK蛋白的激酶活性，阻斷腫瘤細胞中FAK相關(guān)信號通路的傳導。在動(dòng)物腫瘤模型中，CT-707聯(lián)合PD-1抗體和吉西他濱能夠有效地抑制胰 腺癌腫瘤的生長(cháng)，改善荷瘤小鼠的生存狀態(tài)。目前，評價(jià)CT-707聯(lián)合特瑞普利單抗注射液和吉西他濱在晚期胰 腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的1b/2期研究正在進(jìn)行中。
APG-2449是亞盛醫藥自主研發(fā)的全新具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑。臨床前腫瘤模型研究表明：APG-2449可克服第一代ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性，并且在EGFR T790M突變NSCLC異種移植腫瘤模型中展示出與EGFR抑制劑（特別是奧希替尼）的協(xié)同作用。
2022年ASCO年會(huì )上公布的APG-2449治療對二代TKI耐藥的ALK/ROS1+非小細胞肺癌和惡性間皮瘤患者的首次人體1期試驗數據顯示：APG-2449在二代TKI耐藥患者和初治患者中均觀(guān)察到初步療效，在14例二代TKI治療耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中觀(guān)察到4例部分緩解（PR）；在10例初治ALK/ROS1陽(yáng)性患者中客觀(guān)緩解率（ORR）達到80%，疾病控制率（DCR）為100%。
defactinib是一種口服、耐受性好的強效ATP競爭性FAK抑制劑。2023年5月，Verastor 宣布評估RAF/MEK抑制劑avutometinib單用和聯(lián)合defactinib治療復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌(LGSOC)的安全性和有效性正在進(jìn)行的2期注冊試驗RAMP 201的a部分取得積極結果：avutometinib和defactinib聯(lián)合治療導致可評估患者的客觀(guān)緩解率(ORR)為45%(13/29)，腫瘤縮小率為86%(25/29)。安全性和耐受性繼續保持良好，與先前報道的數據一致。值得一提的是，avutometinib/defactinib組合療法被FDA授予突破性療法認定，治療所有復發(fā)的低級別漿液性卵巢癌患者（無(wú)論KRAS狀態(tài)）。
IN10018是一種高效、高選擇性的ATP競爭性FAK抑制劑，早期臨床數據顯示其具有良好的安全性和對多種腫瘤類(lèi)型的有效性。最新研究發(fā)現，除了單藥有效性之外，IN10018有望克服腫瘤基質(zhì)纖維化屏障，提高局部免疫功能，從而提高靶向治療、化療以及免疫治療等的療效。2021年8月，IN10018被FDA授予治療鉑耐藥卵巢癌的快速通道認定。2022年2月，該藥被CDE納入突破性治療品種，聯(lián)合聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（PLD）治療鉑耐藥復發(fā)卵巢癌。
最新公布的IN10018治療鉑耐藥卵巢癌的1b期研究結果顯示：截至2022年5月31日，研究共入組50例鉑耐藥復發(fā)卵巢癌患者，其中42例有至少一次基線(xiàn)后影像學(xué)評估納入療效可評估人群。在42例療效可評估患者中，有23例達到部分緩解（PR），客觀(guān)緩解率（ORR）為54.8%；有14例患者達到SD，疾病控制率（DCR）為88.1%。PFS分析顯示，IN10018聯(lián)合PLD治療鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的中位PFS達到7.26個(gè)月。
HP530S是海創(chuàng )藥業(yè)自主研發(fā)的具有高活性及高選擇性的FAK抑制劑，通過(guò)抑制FAK調節其下游信號通路，從而達到抑制腫瘤細胞的轉移、增殖和血管生成等作用。臨床前毒理學(xué)數據顯示HP530S安全性可控，藥效學(xué)結果顯示其單藥對腫瘤細胞增殖及遷移具有抑制作用，且其聯(lián)合治療表現出強效的抗腫瘤作用。臨床前數據證明：HP530S可抑制腫瘤轉移，有望提高局部免疫功能，從而增效靶向藥物、化療藥物以及免疫治療的藥效，具有和多種藥物聯(lián)合治療實(shí)體瘤的潛力。2023年2月，HP530S片擬用于實(shí)體瘤的IND獲得CDE受理。
總結
自2008年首 款FAK抑制劑進(jìn)入臨床，近幾年FAK抑制劑的開(kāi)發(fā)似乎才逐漸走上正途，聯(lián)合用藥給其帶來(lái)了新生。盡管進(jìn)展緩慢，但多款在研產(chǎn)品已在臨床前或臨床試驗中取得不錯結果，有望為鉑耐藥卵巢癌、胰 腺癌等腫瘤帶來(lái)新的治療選擇。尤為值得一提的是，我國應世生物在FAK領(lǐng)域的堅持，給IN-10018帶來(lái)了新的轉機。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
