6月12日，阿斯利康宣布，FDA已受理其在研AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合Faslodex（氟維司群）用于治療激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(cháng) 因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉移性乳腺癌患者的新藥申請（NDA），這些患者在接受內分泌基礎方案治療過(guò)程中或之后疾病復發(fā)或進(jìn)展。FDA將在2023年Q4做出審評決定，Capivasertib有望成為首 個(gè)獲批上市的AKT抑制劑。
Capivasertib是阿斯利康自主研發(fā)的一款強效的口服Akt1/2/3抑制劑。根據早期臨床試驗的耐受性和靶標抑制程度結果，采取間歇性給藥，連續用藥4天后暫停3天。
Capivasertib的化學(xué)結構
圖片來(lái)源：阿斯利康官網(wǎng)
2022 年 10 月 26 日，阿斯利康官網(wǎng)宣布Capivasertib聯(lián)合氟維司群治療晚期HR+/HER2低表達或陰性乳腺癌的 III 期CAPItello-291研究達到PFS主要終點(diǎn)，包括總體人群和PI3K/AKT/PTEN信號通路改變（攜帶 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突變）的人群。在隨后的2022 SABCS大會(huì )期間公布了以下詳細數據。
CAPItello-291是一項全球多中心、雙盲、隨機的 Ⅲ 期臨床試驗，旨在評估 capivasertib 聯(lián)合氟維司群對比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療局部晚期（不可手術(shù)）或轉移性HR+/HER2低表達或陰性乳腺癌的安全性和有效性。
結果表明，與安慰劑聯(lián)合氟維司群相比，Capivasertib聯(lián)合氟維司群的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善。在主要終點(diǎn)方面，在主要人群中，Capivasertib+氟維司群和氟維司群組mPFS分別為7.2 vs 3.6個(gè)月，與氟維司群組相比，Capivasertib+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在PI3K/AKT/PTEN信號通路亞組中，mPFS分別為7.3 vs 3.1個(gè)月，與氟維司群組相比，Capivasertib+氟維司群組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝轉移或既往是否接受過(guò) CDK4/6 抑制劑治療亞組中，Capivasertib 聯(lián)合氟維司群組的HR均具有優(yōu)勢。
AKT簡(jiǎn)介
絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT，也被稱(chēng)為蛋白激酶B，具有三種亞型（AKT1、AKT2和AKT3），它是PI3K/AKT/m-TOR信號級聯(lián)的中心節點(diǎn)，在調節多種細胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PI3K/AKT/PTEN信號通路作為細胞內重要的傳導通路之一，在細胞內發(fā)揮著(zhù)抑制細胞凋亡，促進(jìn)細胞增殖的作用，與人類(lèi)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
AKT在多種人類(lèi)癌癥中過(guò)表達或激活，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰 腺癌等。AKT的過(guò)表達和激活通常與化療或放療的耐藥性有關(guān)，而紫外光誘導的DNA損傷也可以異常激活AKT。
AKT1在乳腺癌和前列腺癌中經(jīng)常過(guò)度激活和表達，AKT2也在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌和結腸直腸癌中擴增和過(guò)表達，這被證明與癌癥的侵襲性和低生存率相關(guān)。AKT3蛋白在雄激素非依賴(lài)性前列腺癌細胞系、雌激素受體缺陷性乳腺癌細胞和原發(fā)性卵巢癌中表達上調。因此，AKT與癌癥的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。
圖片來(lái)源：Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425
AKT抑制劑研發(fā)進(jìn)展
目前全球尚無(wú)AKT抑制劑上市，僅有3款產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵臨床研究階段（含臨床III期及注冊臨床II期）：除已申報上市的capivasertib，還有羅氏的ipatasertib（GDC-0068），以及本土“黑馬”來(lái)凱醫藥的afuresertib（LAE002）。
Ipatasertib是羅氏旗下基因泰克與Array BioPharma（已于2019年7月30日被輝瑞收購）共同開(kāi)發(fā)的一款口服的、高度特異性的研究藥物，旨在靶向并結合AKT的所有三種亞型，阻斷PI3K/AKT信號通路，這是前列腺癌中癌細胞生長(cháng)和增殖的關(guān)鍵驅動(dòng)因素。PI3K/AKT通路也與抗雄激素療法的治療抵抗有關(guān)，因為雄激素受體（AR）抑制與AKT通路激活的增加相關(guān)。Ipatasertib治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期IPATential150研究數據顯示：在攜帶PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib與阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)用，與活性對照相比，顯著(zhù)提高患者的放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）。
Afuresertib是來(lái)凱醫藥從諾華公司引進(jìn)全球獨家權益、已有臨床驗證結果（Proof of Concept）的候選新藥，屬于新一代小分子泛AKT激酶強效抑制劑。目前afuresertib正在開(kāi)展5項聯(lián)合療法的臨床試驗，用于治療卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐藥實(shí)體瘤。Afuresertib聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥卵巢癌（PROC）的全球國際多中心2期注冊試驗已在美國及中國啟動(dòng),來(lái)凱醫藥的目標是于2023年第四季度向美國FDA及中國國家藥監局（NMPA）提交NDA。在獲得授權引進(jìn)前，在諾華進(jìn)行的Ib期研究中，afuresertib在鉑耐藥卵巢癌(PROC)患者中顯示出潛在的抗腫瘤療效，ORR為32.1%及PFS為7.1個(gè)月。在臨床前研究中，afuresertib已證實(shí)其在鉑耐藥卵巢癌細胞系中恢復鉑╱紫杉醇敏感性的能力。
參考來(lái)源
1.阿斯利康官網(wǎng)
2.來(lái)凱醫藥官網(wǎng)
3.Discovery of an AKT degrader with prolonged inhibition of downstream signaling. Cell Chem. Biol. 2020, 27 (1), 6673.
4.AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell 169, 2017: 381
5.Targeting PI3K/Akt signal transductionfor cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425
6.Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints
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