5月15日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）1類(lèi)新藥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）AZD9592獲得臨床試驗默示許可，擬用于單藥和與抗癌藥物聯(lián)合用藥治療晚期實(shí)體瘤。

       AZD9592 是一款潛在 First-in-Class EGFR/c-MET雙抗ADC藥物，利用阿斯利康內部專(zhuān)有的ADC技術(shù)研發(fā)，以拓撲異構酶-1為載藥。相較于 EGFR，AZD9592 對 c-MET 具有更高的親和力（＞15 倍），這樣設計的目的是降低由 EGFR 驅動(dòng)的正常組織毒 性。它可通過(guò)靶向癌細胞表面的EGFR和cMET蛋白，并將細胞毒 性藥物直接遞送至癌細胞。這種有針對性的方法旨在最大限度地減少對健康細胞的損害并減少副作用。

       AZD9592的臨床前研究結果已入選了2023年美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )。研究表明，該藥在臨床前模型中顯示出良好的療效和安全性；且有證據顯示，DNA損傷依賴(lài)性腫瘤細胞死亡是該藥的作用機制。根據阿斯利康2022年第三季度財報信息，該公司擬開(kāi)發(fā)AZD9592用于解決其第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼的耐藥問(wèn)題。

       2022 年 11 月 18 日，AZD9592 首項人體試驗在 ClinicalTrials.gov 登記公示（NCT05647122），擬招募 108 例 EGFR 突變局部晚期/轉移性 NSCLC、EGFR 野生型轉移性 NSCLC 或復發(fā)/轉移性頭頸部鱗癌（HNSCC）患者，并在 12 月 22 日完成首例入組。試驗分為兩組，分別接受 AZD9592 單藥或聯(lián)用奧希替尼方案。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物究竟有何魅力？

       肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的第一大癌種，中國每年新發(fā)患者80萬(wàn)，并且仍在以每年3%的增速增長(cháng)。在肺癌眾多靶點(diǎn)中，EGFR突變占比最高，在亞洲NSCLC患者中達40%以上。

       當前已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品上市，患者用藥后耐藥后機制復雜。其中7-15%的患者發(fā)生MET擴增，因此靶向EGFR和c-MET的雙抗有望用于EGFR-TKI無(wú)效或耐藥患者。此外，靶向EGFR和c-MET的雙抗同時(shí)抑制兩種信號通路，聯(lián)合EGFR-TKI有望用于NSCLC一線(xiàn)治療。

       Amivantamab為全球首 個(gè)EGFR/c-MET雙特異性抗體，由強生開(kāi)發(fā)，于2021年5月首次獲美國FDA批準，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入的轉移性NSCLC患者。作為第四款上市的雙抗產(chǎn)品，amivantamab為其他EGFR/c-MET雙抗藥物走通了上市之路。而從EGFR這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)的發(fā)展來(lái)看，EGFR/c-MET雙抗或許將成為這個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)迭代開(kāi)發(fā)的方向之一。

       在2022年ASCO大會(huì )上，Amivantamab聯(lián)合Lazertinib治療奧希替尼耐藥患者，33%的患者病灶明顯縮小、且縮小比例超過(guò)30%。 Lazertinib是一款大腦滲透性、第三代EGFR抑制劑，可以靶向T790M突變和激活性EGFR突變，同時(shí)避免對野生型EGFR產(chǎn)生影響。

       同時(shí)，強生還更新了Amivantamab/lazertinib組合一線(xiàn)治療初治NSCLC患者的數據：在CHRYSALIS試驗中入組的初治隊列患者的NSCLC患者包括EGFR外顯子19缺失（n=11）或L858R突變（n=9），其中50%具有TP53基因的共突變。

       應答率為100%，在中位隨訪(fǎng)時(shí)間為22.3個(gè)月時(shí)，14名患者（70%）未發(fā)生疾病進(jìn)展并且仍然在接受治療。中位緩解持續時(shí)間和中位無(wú)進(jìn)展生存期尚未達到。截至2022年6月1日，中位隨訪(fǎng)和治療持續時(shí)間為28個(gè)月，12名患者（60%；9名外顯子19缺失，3名L858R突變）未發(fā)生疾病進(jìn)展并繼續接治療。

       基于A(yíng)mivantamab優(yōu)異的數據，預計EGFR/C-MET雙靶點(diǎn)藥物有望成為EGFR領(lǐng)域下一代重磅產(chǎn)品，僅三代EGFR耐藥后市場(chǎng)有望達到30億美元以上，如果Amivantamab/lazertinib一線(xiàn)展現出較奧希替尼更優(yōu)的效果，則其市場(chǎng)空間有望達到50-100億美元。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物已在研發(fā)熱潮中不斷涌現，包括 4款雙抗、1款三抗和 2 款 ADC。在 ADC 方面，當前只有 AZD9592 進(jìn)入臨床研究，此外國內祐和醫藥/百奧賽圖也在開(kāi)發(fā)一款 EGFR/c-MET ADC藥物YH013，尚處于臨床前研究階段。

       EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物國內外研發(fā)情況整理

       EMB-01

       EMB-01是基于岸邁 生物專(zhuān)有的FIT Ig®平臺開(kāi)發(fā)的新型雙特異性抗體，可同時(shí)靶向腫瘤細胞表面EGFR和cMET，正在美國和中國同時(shí)進(jìn)行針對非小細胞肺癌和多個(gè)胃腸道腫瘤的I/II期臨床試驗。

       2022年6月，EMB-01和泰瑞沙®針對非小細胞肺癌聯(lián)合用藥Ib/II

       期人體臨床研究獲得美國FDA批準，旨在評估EMB-01與泰瑞沙^®聯(lián)合用藥應用于EGFR突變的非小細胞肺癌患者中的安全性和耐受性，同時(shí)會(huì )評估EMB-01在聯(lián)合用藥中的藥代動(dòng)力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。EMB-01臨床前研究數據表明，該雙抗分子能同時(shí)與EGFR和c-Met結合，并誘導各種腫瘤細胞中兩個(gè)靶標受體的共降解，而兩個(gè)單克隆抗體（單抗）的單獨或聯(lián)合使用則無(wú)法達到這一效果。與單抗相比，EMB-01還顯示出對EGFR和c-Met通路下游信號的更廣泛抑制，以及在各種PDX腫瘤模型中更有效和更持久的體內抗腫瘤功效。這種增強的效力可能是由EMB-01介導的腫瘤細胞中EGFR和c-Met的共降解驅動(dòng)的。

       MCLA-129

       MCLA-129 是基于Merus公司的Biclonics®技術(shù)平臺研發(fā)的EGFR和c-MET雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體。2019年1月，貝達藥業(yè)宣布與Merus公司就MCLA-129項目達成戰略合作。根據合作協(xié)議，Merus公司獨家授權許可貝達藥業(yè)MCLA-129項目在中國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。MCLA-129是一種抗體依賴(lài)的細胞介導細胞毒 性作用（ADCC）增強型的Biclonics®雙特異性抗體，旨在抑制實(shí)體腫瘤中的EGFR和c-Met信號通路。臨床前數據顯示，在異種移植腫瘤模型中，MCLA-129可以有效治療TKI耐藥的非小細胞肺癌。MCLA-129在設計上有兩種相互補充的作用機制：既可以通過(guò)阻斷信號通路使腫瘤停止生長(cháng)，還可以通過(guò)募集和增強免疫效應細胞來(lái)消除腫瘤。今年5月，MCLA-129聯(lián)合貝達三代EGFR-TKI甲磺酸貝福替尼膠囊臨床試驗申請已獲得國家藥品監督管理局受理, 擬用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

       MCLA-129作用機理圖

       GB263T

       GB263T是全球首 個(gè)EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個(gè)不同cMET表位，這一設計是為了增強其安全性和有效性。因此，GB263T具有高度差異化的設計，表現出多種作用機制，可同時(shí)抑制原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變及cMET信號通路。c-MET VHH2的結合依賴(lài)于c-MET VHH1的結合，其獨特的順序結合特性擴大了安全和有效性窗口。臨床前研究表明，與Amivantamab (JNJ-372) 類(lèi)似物相比，GB263T有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導磷酸化，并顯示出對EGFR和cMET信號通路更佳的雙重抑制。同時(shí)，GB263T有效誘導了EGFR和cMET的內吞，并顯著(zhù)降低EGFR與cMET的蛋白表達水平。在EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失，以及C797S突變和各種cMET表達異常等幾種不同的腫瘤模型中， GB263T均表現出顯著(zhù)的劑量依賴(lài)性腫瘤抑制作用。食蟹猴毒理研究中，即使在高劑量組，給藥4周后也沒(méi)有觀(guān)察到顯著(zhù)毒副反應。2022年10月14日， GB263T的I/II期臨床試驗達成中國首例患者給藥，用于晚期非小細胞肺癌和其他實(shí)體瘤患者的治療。

       參考來(lái)源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 貝達藥業(yè)官網(wǎng)

       3. 嘉和藥業(yè)官網(wǎng)

       4. 邁岸生物官網(wǎng)

       5. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. AACR.2016.

       6. Amivantamab and Lazertinib in Treatment-Naïve EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer （NSCLC）. 2022WCLC,P1.16-01

       7. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non-small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.